Células estaminais para a Retina: Onde estamos agora?

Morte de células em doenças degenerativas da retina como degeneração macular não exsudativa e glaucoma, bem como degenerações hereditárias, coloca um dilema estrutural e funcional único. A ausência de células, e de células-tronco residentes que possam reconstituir estes tipos celulares diferenciados, impede a terapia genética e muitos tratamentos farmacológicos. A terapia com células estaminais tem sido proposta como um meio de substituir as células perdidas.


Em doenças degenerativas da retina, determinados tipos de células morrem. Estes incluem células ganglionares da retina (RGCs), fotorreceptores da retina (PRs) e células do epitélio do pigmento da retina (RPE), e não regeneram de forma apreciável para restaurar a função perdida. As células estaminais são uma fonte atraente de terapia celular. Elas abrigam a principal capacidade de auto-renovação (ou seja, fazer mais cópias de si mesmas) e de diferenciação (ou seja, formar tipos de células especializadas como as RPE).1 Desta forma, as células-tronco podem gerar quantidades clinicamente relevantes dos tipos de células perdidas na doença.
Células protetoras são similares às células-tronco; entretanto, sua capacidade de auto-renovação ou de diferenciação em múltiplos tipos de células é mais limitada. A terapia com células-tronco é classicamente considerada como um tipo de terapia celular, em que os clínicos utilizam células-tronco/progenitoras para produzir células diferenciadas como RGCs, PRs e RPE in vitro ou in vivo. No entanto, muitas células estaminais também produzem uma grande quantidade de proteínas (também chamadas citocinas), algumas das quais promovem a sobrevivência de células RPE e PR moribundas que são disfuncionais mas ainda vivas na DMRI. Isto poderia teoricamente retardar a progressão da degeneração da retina, mesmo que as células estaminais não substituam as células moribundas ou restaurem a sua função.2
Aqui, revemos os tipos de células estaminais utilizadas para o tratamento de doenças da retina e os resultados de alguns estudos anteriores, e exploramos os primeiros resultados e preocupações de segurança relacionados com esta tecnologia.
Tipos de células-tronco
A terapia celular utiliza três classes de células-tronco/progenitoras: células-tronco pluripotentes (CPP); células fetais; e células pós-natais/adultas (Figura 1, página 40).
Muitas terapias baseadas em células para doenças da retina utilizam CPP, que podem se formar em qualquer tecido do corpo. Como elas podem se auto-renovar indefinidamente, as CPPs podem gerar quantidades quase ilimitadas de tecidos retinianos diferenciados.1 As células estaminais mais comuns atualmente empregadas para o tratamento de doenças da retina são dois tipos de CPPs – células estaminais embrionárias humanas (HESCs) e células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs)3 – e um tipo de célula não pluripotente, as chamadas células estaminais “adultas”.

As células-tronco embrionárias embrionárias são pluripotentes e são cultivadas a partir da massa celular interna de um blastocisto de cinco dias,1 enquanto as iPSCs são PSCs derivadas de células somáticas diferenciadas reprogramadas, tais como fibroblastos cutâneos adultos (tecido conjuntivo próximo da pele) ou glóbulos brancos.3 Estes HESCs e iPSCs podem então ser convertidos em células da retina neural ou células RPE.
Outras classes de células-tronco/progenitoras que têm sido usadas em ensaios para doenças da retina são derivadas do sistema nervoso central fetal – o cérebro, medula espinhal e retina em desenvolvimento.4 As células-tronco/progenitoras da retina fetal constroem a retina durante o desenvolvimento embrionário através de uma auto-renovação limitada e diferenciação tecido-específica.5
As chamadas “células-tronco adultas” são células pós-natais que podem gerar alguns, ou todos, os tipos celulares dos órgãos dos quais se originam. Por exemplo, as células-tronco hematopoéticas são derivadas da medula óssea e podem reconstituir todas as células do sangue (glóbulos vermelhos e brancos, plaquetas, etc.) e são utilizadas em pacientes com cânceres de sangue ou imunodeficiências.6 De fato, o transplante de células hematopoéticas é atualmente a única terapia celular aprovada pela Food and Drug Administration.6,7

Figure 1. A terapia celular utiliza três classes de células-tronco/progenitoras: células-tronco pluripotentes (PSCs); células fetais; e células pós-natais/adultas. As PSCs (A) são derivadas da massa celular interna de blastocistos (embriões de cinco dias) ou de células cutâneas reprogramadas (seta de C). Podem ser diferenciadas para fotorreceptores (ainda não utilizados em ensaios clínicos) e epitélio de pigmento da retina (actualmente em utilização em ensaios clínicos). As células-tronco/progenitoras fetais (B) são derivadas do sistema nervoso central fetal, como o cérebro em desenvolvimento, medula espinhal e retina.4 Alguns ensaios clínicos utilizaram células-tronco/progenitoras da retina fetal, que “constroem” a retina durante o desenvolvimento embrionário.5 Em muitos casos, estas células não substituem realmente as células da retina moribundas, mas podem indirectamente apoiar a sobrevivência das células da retina hospedeira através da secreção de proteínas pró-sobreviventes conhecidas como citocinas. As células-tronco adultas (C) podem gerar alguns, ou todos, os tipos celulares dos órgãos dos quais elas são colhidas. Vários ensaios clínicos propuseram o uso de células derivadas da medula óssea para uma variedade de doenças da retina.8 Nesses casos, essas células não substituem as células da retina moribundas, mas poderiam indiretamente apoiar a sobrevivência das células da retina hospedeira através da secreção de citocinas pró-sobrevivência.

Vários ensaios clínicos propuseram células derivadas da medula óssea, tais como várias subpopulações de células sanguíneas, células derivadas do tecido umbilical, células-tronco mesenquimais e células adiposas (gordurosas), para uma variedade de desordens da retina.8
Bone Marrow Cell Therapy
O “Santo Graal” das terapias com células estaminais é a substituição de células retinianas mortas ou moribundas por células derivadas de células estaminais para restaurar a visão. De facto, no transplante de medula óssea, as células produzidas a partir da medula óssea do doador substituem parcialmente o sistema sanguíneo do receptor, levando à restauração do sistema imunitário e outras funções fundamentais para o sistema hematopoiético, como a oxigenação.
No entanto, no sistema nervoso central humano, que inclui os RGCs, há poucas evidências de que as células estaminais ou células derivadas de células estaminais possam, elas próprias, produzir os tipos de células em falta ou moribundas após o transplante. Uma excepção é a RPE derivada da CPP; os ensaios clínicos da fase inicial mostraram manchas de pigmentação crescente após o transplante da RPE derivada do doador para o espaço subretinal.9 Ainda assim, até à data não existem evidências de que as células derivadas de células estaminais, como a RPE, possam melhorar ou restaurar a visão. Serão necessários mais estudos e ensaios maiores e prospectivos.
Se as células estaminais ou células derivadas de células estaminais não conseguem produzir os tipos de células em falta e integrar-se na retina do hospedeiro para restaurar a função, porquê considerar as células estaminais como uma via para a terapia? As células-tronco, como outras células, são fábricas produtoras de citocinose. Estas células secretam factores de crescimento que podem melhorar a sobrevivência e função das células hospedeiras.2 Assim, os efeitos salutares das terapias celulares, como o transplante de células estaminais na retina humana, podem ser secundários a este efeito indirecto, em vez da substituição directa das células da retina moribundas por aquelas derivadas das células estaminais.
Existem três métodos para o fornecimento de células estaminais (Figura 2, página 42).
Até à data, apenas foram reportados os resultados de ensaios de terapia com células estaminais/progénitoras de fase inicial. Em geral, a maioria dos ensaios foram de Fase I ou IIA, e não foram alimentados para detectar a eficácia. O principal objectivo destes ensaios tem sido determinar se estas intervenções são seguras. É importante notar que nenhum destes ensaios incluiu grupos de controlo, embora tenham monitorizado os olhos não tratados.

Ensaios baseados em CPS
Estudos com base em CPS estão em curso. A Ocata Therapeutics, adquirida no início deste ano pela Astellas Pharma, foi uma das primeiras a realizar ensaios baseados na CPP em humanos. Estes incluem ensaios de Fase I/II de RPE derivada de ESC humana para AMD seca, doença de Stargardt e degeneração macular miópica nos Estados Unidos, Reino Unido e Coreia. Um relatório recente detalhando dois ensaios que utilizaram imunossupressão sistêmica (tacrolimus e micofenolato mofetil) em combinação com transplante subretinal em RPE derivado da ESC humana para DMRI seca (nove pacientes) e doença de Stargardt (nove pacientes), mostrou aumento da pigmentação subretiniana na borda das lesões atróficas, consistente com o transplante de RPE subretinal, em 13 de 18 pacientes.9 O seguimento médio foi de 22 meses.
Nos 18 olhos estudados, a acuidade visual melhor corrigida melhorou em 10 olhos, permaneceu a mesma em sete olhos e diminuiu em mais de 10 letras em um olho. Os outros olhos não tratados não tiveram a mesma melhora na acuidade visual. Consistentes com achados de estudos pré-clínicos, esses autores não relataram correlação entre aumento da pigmentação subretiniana e melhora da visão.9 É importante ressaltar que, enquanto esses estudos sugerem um efeito biológico, estudos maiores são necessários para detectar um efeito verdadeiro.
Acidentes adversos locais incluíram a progressão da catarata e casos separados e isolados de perda focal de RPE no local da injeção, membrana epiretinal e inflamação vítrea com formação de membrana intravitreal e Staphylococcus epidermidis endoftalmite que se resolveram dois meses após a antibioticoterapia intravitreal.9
Outros eventos adversos graves incluíram hemiparesia, dor torácica, fratura do colo femoral, alteração do estado mental e câncer de pele, alguns dos quais podem não ter sido relacionados ao tratamento ou devido a imunossupressão sistêmica.9 É importante ressaltar que estes estudos não detectaram nenhuma formação tumoral. Um estudo coreano relatou recentemente resultados semelhantes em quatro pacientes (dois com DMRI seca e dois com doença de Stargardt).10
A primeira intervenção baseada em iPSC a ser testada em humanos é um estudo recente para DMRI úmida, no Instituto RIKEN, no Japão. Em setembro de 2014, os pesquisadores injetaram subretinalmente RPE autóloga derivada de iPSC em uma mulher com DMRI úmida.11 A paciente teve injeções anteriores de anti-VEGF e o procedimento descrito pelos autores envolveu a ressecção do tecido fibrótico subretinal antes da injeção subretinal das células. Os iPSC autólogos foram originalmente derivados dos fibroblastos cutâneos da própria paciente. Dados de segurança a curto prazo sugeriram que o procedimento era seguro.

Figure 2. Os investigadores utilizaram três métodos de administração intra-ocular de terapias celulares: intravitreal; subretinal interna; e subretinal externa. A abordagem subretinal interna acessa o espaço subretinal intra-ocular (geralmente após vitrectomia) enquanto a abordagem subretinal externa acessa o espaço subretinal via coróide e esclerótica.

No entanto, ao reprogramar fibroblastos cutâneos para iPSC no segundo paciente, os autores detectaram alterações genômicas (mutações e variações no número de cópias) não presentes nas células originais. Teoricamente, tais mutações poderiam aumentar o risco de crescimento tumoral a partir da célula iPSC-RPE. Em resposta, o Instituto RIKEN suspendeu o ensaio iPSC-RPE autólogo em 2015.12 A partir de junho de 2016, os investigadores planejavam retomar o ensaio, mas não mais usarão células autólogas derivadas da própria pele do paciente, reprogramadas para iPSC, diferenciadas para RPE e depois transplantadas para o mesmo paciente. Em vez disso, os iPSCs alogênicos, colocados em bancos, substituirão os iPSCs autólogos como fonte de RPE.13
Outros estudos, como um estudo patrocinado pela Pfizer, tentarão fazer crescer RPE derivado do CPSP num andaime e depois transplantar o andaime RPE subretinamente.
Células-Tronco Fetais/Progenitoras

Embora não tenham sido publicados estudos de terapias com células-tronco/tronco embrionárias derivadas de fetos, resumos descreveram o transplante subretínico de células-tronco da medula espinhal fetal humana e células-tronco do sistema nervoso central derivadas do cérebro (HuCNS-SCs) na atrofia geográfica em um estudo de Fase I/II aberto a 15 pacientes.4 Uma análise prospectiva mostrou um aumento na espessura do subcampo e no volume macular do olho tratado vs. o olho não tratado, bem como um abrandamento do crescimento da atrofia geográfica. Entretanto, a análise post-hoc de um centro de leitura não confirmou estes últimos achados. Poucos detalhes sobre eventos adversos estão disponíveis, e com a dissolução da empresa patrocinadora, a Stem Cells Inc., Resta saber se o desenvolvimento desta tecnologia vai continuar.
Importante, os investigadores não afirmaram que os HuCNS-SCs realmente se diferenciam do RPE ou dos fotorreceptores, mas podem retardar a GA indirectamente através da secreção de citocinas que promovem a sobrevivência do RPE do receptor.
Massachusetts Eye and Ear e Harvard Medical School recentemente iniciaram um ensaio de transplante de células progenitoras da retina fetal. Ao contrário dos ensaios baseados na CPP e semelhantes aos ensaios de células estaminais neurais do cérebro/ medula espinhal do feto, as células não se diferenciam das células maduras como a RPE ou os fotorreceptores; pelo contrário, são injetadas como células precursoras.15 Este trabalho envolve o transplante subretinal de células progenitoras da retina fetal em um estudo patrocinado pelo Grupo ReNeuron como parte de um ensaio de Fase I/II para retinite pigmentosa avançada. Os dados clínicos e de segurança ainda não estão disponíveis. A empresa e os investigadores do estudo esperam ver que as células progenitoras da retina fetal melhoram a visão ao se diferenciarem diretamente dos fotorreceptores ou por um efeito indireto: a secreção de fatores que promovem a sobrevivência das células da retina hospedeira.

Outra empresa, a jCyte, está programada para iniciar seus primeiros transplantes de células progenitoras da retina fetal através de injeções intravitreais. A lógica é que as células progenitoras da retina fetal se aglomerarão nos fatores vítreos e secretos que retardarão a retinite pigmentosa em vez de migrar para a retina e se diferenciarão das células retinais maduras.16
É importante notar que a lógica em todos estes ensaios de transplante de células tronco/retina retiniana fetal não é necessariamente a de substituir o RPE e fotorreceptores moribundos por RPE e fotorreceptores derivados de células tronco. Ao invés disso, qualquer efeito biológico real seria provavelmente indireto, talvez através da secreção de citocinas para promover a sobrevivência das próprias células retinianas dos receptores. Esta abordagem contrasta com os ensaios de RPE baseados em PSC, nos quais o objectivo tem sido substituir o RPE morto ou moribundo por RPE derivado de PSC e restaurar a visão.
‘Células-tronco/progenitoras adultas

>De longe os ensaios mais comuns de “células-tronco” para doenças da retina provêm de populações de células frequentemente heterogéneas, conhecidas como células-tronco/progenitoras “adultas” – células pós-natais isoladas do indivíduo algum tempo após o nascimento.
Por exemplo, as células derivadas do tecido umbilical utilizadas no ensaio da Centocor Inc. são isoladas do tecido umbilical presente imediatamente após o nascimento. Outros tipos de células, como tecido adiposo/gordura, são normalmente isolados de um paciente adulto. Tecido umbilical, gordura, glóbulos brancos2 e muitos outros tipos celulares usados nestes ensaios são, em última análise, derivados de medula óssea.
A lógica de usar transplantes de células derivadas da medula óssea para doenças da retina não é bem compreendida, mas modelos pré-clínicos sugeriram que estas células secretam citocinas que podem preservar as células da retina através de ações nas próprias células e/ou através da estabilização dos vasos da retina.17 É importante ter em mente que o modelo animal tradicional para a vitreoretinopatia proliferativa (PVR) é a injeção de células derivadas da medula óssea (plasma) no vítreo.18 Portanto, alguns dos eventos adversos relatados em alguns dos ensaios que revisamos aqui parecem ser consistentes com as intervenções conhecidas para produzir a PVR em modelos animais.
Estes tipos de células derivadas da medula óssea/do tronco de células adultas não geram tecidos da retina. Portanto, ao contrário dos ensaios baseados em CPP, mas semelhantes aos ensaios baseados em células-tronco fetal/progenitoras, o potencial efeito biológico dos ensaios com células-tronco adultas/progenitoras seria devido à libertação de citocinas que promovem a sobrevivência das células da retina, em vez de substituir directamente RPE ou fotorreceptores mortos.

Células derivadas da medula óssea

Mais de 10 ensaios de terapia celular derivados da medula óssea para doenças da retina estão actualmente listados em ensaios clínicos.gov, mas aqui revisaremos apenas alguns desses estudos com base na disponibilidade de relatórios publicados.
Investigadores da Universidade da Califórnia, Davis, relataram dados de seis meses de seis olhos em um estudo envolvendo injeção intravitreal da fração CD34+ de células derivadas da medula óssea autólogas para oclusão vascular da retina, DMRI seca ou retinite pigmentosa.19 Não houve benefício visual, nenhuma melhora e nenhuma piora do eletroretinograma (campo total e multifocal) e as células foram ligadas a depósitos maculares hiper-refletivos na tomografia de coerência óptica adaptativa em um paciente. Os autores não relataram efeitos colaterais locais ou sistêmicos adversos.19
Outro estudo, por MD Stem Cells, envolveu intravitreal, retrobulbar, sub-Tenon, subretinal e intra-óptico de injeções de células autólogas derivadas da medula óssea para “glaucoma, neuropatia óptica isquêmica, atrofia óptica, neurite óptica e algum trauma”. O chamado SCOTS (Stem Cells Ophthalmology Treatment Study) é autodescrito como “o maior estudo de células estaminais oftalmológicas registrado nos Institutos Nacionais de Saúde até o momento”. Em um relato de caso de junho de 2015, os investigadores do SCOTS relataram marcadas melhorias bilaterais da visão em uma mulher com neurite óptica idiopática que recebeu injeções intravitais de células derivadas da medula óssea.20 Os autores não relataram nenhum evento adverso nesta paciente, além da “equimose conjuntival e lacrimogênese”.
Poucos meses depois, os investigadores da SCOTS relataram melhorias bilaterais marcantes na visão em uma mulher com neurite óptica recorrente que recebeu vitrectomia com injeção de células autólogas derivadas da medula óssea no nervo óptico do olho direito e injeções retrobulbares, sub-Tenon e intravitreais do mesmo no olho esquerdo.21 Um relato de caso de junho de 2016 por investigadores não-SCOTS descreveu seus achados e intervenção em um homem com história de doença de Stargardt que desenvolveu vitreoretinopatia proliferativa com descolamento recorrente da retina após tratamento no ensaio SCOTS.22
O paciente foi submetido originalmente a uma vitrectomia plana pars e injeção subretínica de células derivadas da medula óssea autóloga no olho direito em outra instalação. Um mês depois, ele foi submetido a uma injeção intravitreal de células similares no olho esquerdo. Ele desenvolveu um descolamento da retina e foi tratado com uma fivela escleral, criopexia e drenagem externa do líquido subretinal nas instalações da SCOTS. Foi encaminhado para outra instalação para o descolamento recorrente da retina devido à vitreoretinopatia proliferativa (PVR) e submetido a vitrectomia plana pars, lensectomia plana pars, peeling de membrana, endolaser, troca fluídico-ar e injeção de óleo de silicone, momento em que a retina foi recolocada e a visão melhorou para 20/300.22

Outro relato de caso envolveu uma mulher com retinite pigmentosa que desenvolveu PVR/membrana epirretínica (ERM) após injeção intravitreal de “células-tronco autólogas”. Após vitrectomia e descamação parcial dos Restos Epiteliais de Malassez, a análise histopatológica revelou a presença de células CD34+, provavelmente de células derivadas da medula óssea.23
Células derivadas do tecido umbilical, que contêm uma mistura de células-tronco mesenquimais, chamadas derivadas da placenta e fibroblastos dérmicos, são isoladas do cordão umbilical neonatal. Janssen Biotech está conduzindo um ensaio usando um microcateter através da esclera e do coróide para entregar células derivadas do tecido umbilical ao espaço subretinal para atrofia geográfica.24 Como estas células umbilicais não geram tecido retinal, o modo teórico de efeito seria indireto, através da secreção de citocinas que poderiam preservar as células retinianas do receptor. Até o momento, ainda não foi publicado formalmente um relatório sobre este estudo.
Células adiposas autólogas derivadas de lipoaspiração, foram propostas como terapia celular intravitreal para DMRI seca. A Bioheart Inc. patrocinou um estudo usando esta abordagem, mas o estudo foi suspenso desde então. Um estudo semelhante na Rússia está atualmente inscrevendo pacientes com glaucoma de ângulo aberto; ele envolverá a administração de células derivadas da adiposição de sub-Tenon. Tanto quanto sabemos, não foram publicados relatórios sobre os resultados deste ou de outros ensaios baseados em células adiposas.
Embora ainda não estejam disponíveis tratamentos com células estaminais para doenças da retina aprovados pela FDA, as provas dos ensaios da fase inicial suportam a viabilidade. No entanto, continuam a existir importantes ressalvas, incluindo eventos adversos incomuns mas graves como endoftalmite, PVR e descolamento da retina.
Até à data, não existem provas de Nível Um que sustentem que estas terapias melhorem a visão, mas é importante ter em mente que estes ensaios de fase inicial não são potenciados para detectar a sua eficácia. São necessários ensaios maiores, prospectivos e controlados para determinar se são possíveis melhorias visuais estatisticamente significativas e significativas com estratégias de terapia celular. As respostas a estas questões cruciais devem chegar em breve. RS

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