Stamcellen voor het netvlies: waar staan we nu?

Celdood bij degeneratieve netvliesaandoeningen zoals niet-exudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie en glaucoom, maar ook bij erfelijke degeneraties, stelt ons voor een uniek structureel en functioneel dilemma. De afwezigheid van cellen, en van stamcellen die deze gedifferentieerde celtypes kunnen reconstitueren, maakt gentherapie en vele farmacologische behandelingen onmogelijk. Stamceltherapie is voorgesteld als een middel om de verloren cellen te vervangen.

In degeneratieve netvliesziekten sterven bepaalde celtypes af. Hiertoe behoren retinale ganglioncellen (RGC’s), retinale fotoreceptoren (PR’s) en retinale pigmentepitheelcellen (RPE-cellen), en deze regenereren niet noemenswaardig om de verloren functie te herstellen. Stamcellen zijn een aantrekkelijke bron voor celtherapie. Zij bezitten het sleutelvermogen om zichzelf te vernieuwen (d.w.z. meer kopieën van zichzelf te maken) en te differentiëren (d.w.z. zich te vormen tot gespecialiseerde celtypes zoals RPE).1 Op deze manier kunnen stamcellen klinisch relevante hoeveelheden celtypes genereren die bij ziekte verloren gaan.
Progenitorcellen zijn vergelijkbaar met stamcellen; hun vermogen tot zelfvernieuwing of differentiatie in meerdere celtypen is echter beperkter. Stamceltherapie wordt klassiek beschouwd als één type celtherapie, waarbij clinici stam/progenitorcellen gebruiken om gedifferentieerde cellen te produceren, zoals RGC’s, PR’s en RPE in vitro of in vivo. Veel stamcellen produceren echter ook een groot aantal eiwitten (ook cytokinen genoemd), waarvan sommige de overleving bevorderen van stervende RPE- en PR-cellen die disfunctioneel zijn, maar nog wel leven in AMD. Dit zou theoretisch de progressie van netvliesdegeneratie kunnen vertragen, zelfs als de stamcellen de stervende cellen niet vervangen of de functie herstellen.2
Hier bespreken we de soorten stamcellen die worden gebruikt voor de behandeling van netvliesaandoeningen en de bevindingen van enkele eerdere studies, en we onderzoeken de eerste resultaten en veiligheidszorgen met betrekking tot deze technologie.
Typen stamcellen

Cellentherapie maakt gebruik van drie klassen stamcellen/progenitorcellen: pluripotente stamcellen (PSC’s); foetale cellen; en postnatale/volwassen cellen (Figuur 1, blz. 40).
Veel op cellen gebaseerde therapieën voor netvliesaandoeningen maken gebruik van PSC’s, die zich in elk weefsel van het lichaam kunnen vormen. Omdat ze zichzelf oneindig kunnen vernieuwen, zouden PSC’s bijna onbeperkte hoeveelheden gedifferentieerd netvliesweefsel kunnen genereren.1 De meest voorkomende stamcellen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van netvliesaandoeningen zijn twee soorten PSC’s – menselijke embryonale stamcellen (hESC’s) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s)3 – en een niet-pluripotent celtype, de zogenaamde “volwassen” stamcellen.

Embryonale stamcellen zijn pluripotent en worden gekweekt uit de binnenste celmassa van een vijf dagen oude blastocyst,1 terwijl iPSC’s PSC’s zijn die zijn afgeleid van geherprogrammeerde gedifferentieerde somatische cellen, zoals volwassen huidfibroblasten (bindweefsel bij de huid) of witte bloedcellen.3 Deze hESC’s en iPSC’s kunnen vervolgens worden omgezet in neurale netvlies- of RPE-cellen.
Andere klassen van stam/progenitorcellen die zijn gebruikt in proeven voor netvliesaandoeningen zijn afkomstig van het foetale centrale zenuwstelsel-de zich ontwikkelende hersenen, ruggenmerg en netvlies.4 Foetale retinale stam/progenitorcellen bouwen het netvlies tijdens de embryonale ontwikkeling door beperkte zelfvernieuwing en weefselspecifieke differentiatie.5
Zogenaamde “volwassen stamcellen” zijn postnatale cellen die sommige, of alle, celtypen kunnen genereren van de organen waaruit ze afkomstig zijn. Hematopoietische stamcellen bijvoorbeeld zijn afkomstig uit het beenmerg en kunnen alle bloedcellen (rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes, enz.) reconstitueren, en worden gebruikt bij patiënten met bloedkanker of immunodeficiëntie.6 Hematopoietische celtransplantatie is momenteel zelfs de enige door de Food and Drug Administration goedgekeurde celtherapie.6,7

Figuur 1. Bij celtherapie worden drie klassen stamcellen/progenitorcellen gebruikt: pluripotente stamcellen (PSC’s); foetale cellen; en postnatale/volwassen cellen. PSC’s (A) zijn afkomstig van de binnenste celmassa van blastocysten (vijf dagen oude embryo’s) of van geherprogrammeerde huidcellen (pijl uit C). Zij kunnen worden gedifferentieerd tot fotoreceptoren (nog niet gebruikt in klinische proeven) en tot retinaal pigmentepitheel (momenteel gebruikt in klinische proeven). Foetale stamcellen/progenitorcellen (B) zijn afkomstig van het foetale centrale zenuwstelsel, zoals de zich ontwikkelende hersenen, het ruggenmerg en het netvlies.4 In enkele klinische proeven zijn foetale netvliesstamcellen/progenitorcellen gebruikt, die het netvlies tijdens de embryonale ontwikkeling “opbouwen”.5 In veel gevallen vervangen deze cellen niet werkelijk afstervende netvliescellen, maar kunnen zij indirect de overleving van de netvliescellen van de gastheer ondersteunen door secretie van pro-overlevingseiwitten, cytokines genaamd. Volwassen stamcellen (C) kunnen sommige of alle celtypes voortbrengen van de organen waaruit zij worden geoogst. In verschillende klinische proeven is voorgesteld uit beenmerg afkomstige cellen te gebruiken voor een aantal aandoeningen van het netvlies.8 In deze gevallen vervangen deze cellen niet werkelijk afstervende netvliescellen, maar kunnen zij indirect de overleving van de netvliescellen van de gastheer ondersteunen door secretie van cytokines die de overleving bevorderen.

Verschillende klinische proeven hebben uit beenmerg afgeleide cellen, zoals verschillende subpopulaties van bloedcellen, cellen afkomstig van navelweefsel, mesenchymale stamcellen en vetcellen, voorgesteld voor een verscheidenheid van netvliesaandoeningen.8
Bone Marrow Cell Therapy
De “Heilige Graal” van stamceltherapieën is de vervanging van dode of stervende netvliescellen door stamcelafgeleide cellen om het gezichtsvermogen te herstellen. Bij beenmergtransplantatie vervangen uit donorbeenmerg geproduceerde cellen immers gedeeltelijk het bloedstelsel van de ontvanger, wat leidt tot herstel van het immuunsysteem en andere functies die fundamenteel zijn voor het hematopoietisch systeem, zoals zuurstoftoevoer.
In het menselijk centraal zenuwstelsel, waartoe ook RGC’s behoren, zijn er echter weinig aanwijzingen dat stamcellen of van stamcellen afgeleide cellen na transplantatie zelf de ontbrekende of afstervende celtypes kunnen produceren. Een uitzondering hierop is van PSC’s afgeleid RPE; klinische proeven in de beginfase hebben patches van toenemende pigmentatie aangetoond na transplantatie van van donors afkomstig RPE in de subretinale ruimte.9 Toch is er tot op heden geen bewijs dat van stamcellen afgeleide cellen, zoals RPE, het gezichtsvermogen kunnen verbeteren of herstellen. Als stamcellen of van stamcellen afgeleide cellen de ontbrekende celtypes niet kunnen produceren en niet in het netvlies van de gastheer kunnen integreren om de functie te herstellen, waarom zouden we stamcellen dan overwegen als een route naar therapie? Stamcellen zijn, net als andere cellen, cytokineproducerende fabrieken. Deze cellen scheiden groeifactoren af die de overleving en functie van gastheercellen kunnen verbeteren.2 De heilzame effecten van celtherapieën, zoals stamceltransplantatie in het menselijk netvlies, kunnen dus secundair zijn aan dit indirecte effect, in plaats van directe vervanging van stervende netvliescellen door cellen die zijn afgeleid van stamcellen.
Er zijn drie methoden voor het toedienen van stamcellen (figuur 2, blz. 42).
Tot op heden zijn alleen resultaten gerapporteerd van proeven met stam/progenitorceltherapie in de beginfase. In het algemeen waren de meeste proeven fase I of IIA, en niet geschikt om de werkzaamheid te bepalen. Het hoofddoel van deze trials was te bepalen of deze interventies veilig zijn. Het is belangrijk op te merken dat geen van deze proeven controlegroepen omvatte, hoewel zij onbehandelde andere ogen controleerden.
PSC-gebaseerde proeven

Er lopen verschillende PSC-gebaseerde proeven. Ocata Therapeutics, dat eerder dit jaar is overgenomen door Astellas Pharma, was een van de eersten die op PSC gebaseerde proeven bij mensen uitvoerde. Deze omvatten fase I/II-studies van menselijke van ESC afgeleide RPE voor droge AMD, de ziekte van Stargardt en myopische maculaire degeneratie in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Korea. In een recent verslag over twee studies waarbij systemische immunosuppressie (tacrolimus en mycofenolaatmofetil) werd gebruikt in combinatie met subretinale transplantatie van menselijk ESC-afgeleide RPE voor droge AMD (negen patiënten) en de ziekte van Stargardt (negen patiënten), werd bij 13 van de 18 patiënten verhoogde subretinale pigmentatie aan de grens van atrofische laesies aangetoond, die consistent was met subretinale RPE-transplantatie.9 De mediane follow-up bedroeg 22 maanden.
In de 18 bestudeerde ogen verbeterde de best gecorrigeerde gezichtsscherpte in 10 ogen, bleef gelijk in zeven ogen en daalde met meer dan 10 letters in één oog. Onbehandelde andere ogen vertoonden geen vergelijkbare verbeteringen in gezichtsscherpte. In overeenstemming met bevindingen uit preklinische studies, meldden deze auteurs geen correlatie tussen verhoogde subretinale pigmentatie en verbetering van het gezichtsvermogen.9 Belangrijk is dat, hoewel deze studies een biologisch effect suggereren, grotere studies nodig zijn om een echt effect te detecteren.
Lokale bijwerkingen omvatten cataractprogressie, en afzonderlijke, enkelvoudige gevallen van focaal RPE-verlies op de injectieplaats, epiretinale membraan- en glasvochtontsteking met intravitreale membraanvorming en Staphylococcus epidermidis endophthalmitis die twee maanden na intravitreale antibioticatherapie verdween.9
Andere ernstige bijwerkingen waren hemiparese, pijn op de borst, femurhalsfractuur, mentale statusverandering en huidkanker, waarvan sommige mogelijk geen verband hielden met de behandeling of te wijten waren aan systemische immunosuppressie.9 Belangrijk is dat in deze onderzoeken geen tumorvorming werd vastgesteld. Een Koreaanse studie meldde onlangs vergelijkbare resultaten bij vier patiënten (twee met droge AMD en twee met de ziekte van Stargardt).10
De allereerste op iPSC gebaseerde interventie die bij mensen wordt getest, is een recente proef voor natte AMD, aan het RIKEN-instituut in Japan. In september 2014 injecteerden onderzoekers autologe iPSC-afgeleide RPE subretinaal bij een vrouw met natte AMD.11 De patiënt had eerdere anti-VEGF-injecties gehad, en de procedure die de auteurs beschreven omvatte resectie van subretinaal fibrotisch weefsel voorafgaand aan subretinale injectie van de cellen. De autologe iPSC’s waren oorspronkelijk afkomstig van de huidfibroblasten van de patiënt zelf. Uit veiligheidsgegevens op korte termijn bleek dat de procedure veilig was.

Figuur 2. Onderzoekers hebben drie methoden gebruikt voor intraoculaire toediening van celtherapieën: intravitreaal, inwendig subretinaal en uitwendig subretinaal. Bij de interne subretinale benadering wordt intraoculair toegang verkregen tot de subretinale ruimte (gewoonlijk na vitrectomie), terwijl bij de externe subretinale benadering toegang wordt verkregen tot de subretinale ruimte via het vaatvlies en de sclera.

Bij de herprogrammering van huidfibroblasten tot iPSC’s bij de tweede patiënt ontdekten de auteurs echter genomische veranderingen (mutaties en kopieaantalvariaties) die niet aanwezig waren in de oorspronkelijke cellen. Theoretisch zouden dergelijke mutaties het risico op tumorgroei vanuit de iPSC-RPE-cel kunnen verhogen. In reactie hierop stopte het RIKEN-instituut de autologe iPSC-RPE proef in 2015.12 Vanaf juni 2016 waren de onderzoekers van plan om de proef te hervatten, maar zij zullen niet langer autologe cellen gebruiken die zijn afgeleid van de eigen huid van de patiënt, geherprogrammeerd tot iPSC’s, gedifferentieerd tot RPE en vervolgens getransplanteerd in dezelfde patiënt. In plaats daarvan zullen opgeslagen, allogene iPSC’s de autologe iPSC’s vervangen als de bron voor RPE.13
In andere studies, zoals een door Pfizer gesponsorde proef, zal worden geprobeerd van PSC’s afgeleid RPE op een steiger te kweken en de RPE-steiger vervolgens subretinaal te transplanteren.
Foetale stamcellen/progenitorcellen

Terwijl er geen studies van foetale stamcel-/progenitorceltherapieën zijn gepubliceerd, is in abstracts de subretinale transplantatie beschreven van menselijke foetale uit het ruggenmerg en de hersenen afgeleide stamcellen van het centrale zenuwstelsel (HuCNS-SC’s) bij geografische atrofie in een open-label fase I/II-studie bij 15 patiënten.4 Een prospectieve analyse toonde een toename aan van de subvelddikte en het maculaire volume in het behandelde oog in vergelijking met het onbehandelde oog, evenals een vertraagde groei van de geografische atrofie. Een post-hocanalyse van een leescentrum bevestigde deze laatste bevindingen echter niet. Weinig details over bijwerkingen zijn beschikbaar, en met de ontbinding van de sponsor van het bedrijf, Stem Cells Inc, is het nog maar de vraag of de ontwikkeling van deze technologie zal worden voortgezet.
Belangrijk is dat de onderzoekers niet beweren dat de HuCNS-SC’s daadwerkelijk differentiëren naar RPE of fotoreceptoren, maar in plaats daarvan GA indirect kunnen vertragen door secretie van cytokinen die de overleving van de RPE van de ontvanger bevorderen.

Massachusetts Eye and Ear en Harvard Medical School zijn onlangs een foetale retinale progenitor celtransplantatieproef begonnen. In tegenstelling tot de op PSC gebaseerde proeven, en vergelijkbaar met de proeven met foetale neurale stamcellen voor de hersenen en het ruggenmerg, worden de cellen niet gedifferentieerd tot rijpe cellen zoals RPE of fotoreceptoren; in plaats daarvan worden zij geïnjecteerd als voorlopercellen.15 Dit werk omvat subretinale transplantatie van foetale retinale progenitorcellen in een studie die wordt gesponsord door de ReNeuron Group als onderdeel van een fase I/II-studie voor gevorderde retinitis pigmentosa. Klinische en veiligheidsgegevens zijn nog niet beschikbaar. Het bedrijf en de onderzoekers van de studie hopen te zien dat de foetale retinale progenitorcellen het gezichtsvermogen verbeteren door directe differentiatie naar fotoreceptoren of door een indirect effect: afscheiding van factoren die de overleving van de gastheer netvliescellen bevorderen.
Een ander bedrijf, jCyte, is van plan te beginnen met de eerste transplantaties van foetale retinale progenitorcellen door middel van intravitreale injecties. De grondgedachte is dat de foetale retinale progenitorcellen zullen samenklonteren in het glasvocht en factoren zullen afscheiden die retinitis pigmentosa zullen vertragen in plaats van naar het netvlies te migreren en te differentiëren naar volwassen retinale cellen.16
Het is belangrijk op te merken dat de grondgedachte in al deze proeven met foetale stam/progenitor netvlies transplantaties niet noodzakelijkerwijs is om afstervende RPE en fotoreceptoren te vervangen door van stamcellen afgeleide RPE en fotoreceptoren. In plaats daarvan zou elk werkelijk biologisch effect waarschijnlijk een indirect effect zijn, misschien door de afscheiding van cytokinen om de overleving van de eigen netvliescellen van de ontvangers te bevorderen. Deze benadering staat in contrast met RPE-proeven op basis van PSC’s, waarbij het doel is het stervende of dode RPE daadwerkelijk te vervangen door van PSC’s afkomstig RPE en het gezichtsvermogen te herstellen.
‘Volwassen’ stam/progenitorcellen

Veel van de meest voorkomende stamcelproeven voor netvliesaandoeningen zijn afkomstig van vaak heterogene celpopulaties die bekend staan als ‘volwassen’ stam/progenitorcellen – postnatale cellen die ergens na de geboorte uit het individu zijn geïsoleerd.
De cellen afkomstig van navelstrengweefsel die in het onderzoek van Centocor Inc. worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld geïsoleerd uit navelweefsel dat onmiddellijk na de geboorte aanwezig is. Andere celtypen, zoals vetweefsel, worden gewoonlijk geïsoleerd uit een volwassen patiënt. Navelweefsel, vet, witte bloedcellen2 en vele andere celtypes die in deze proeven worden gebruikt, zijn uiteindelijk van beenmerg afkomstig.

De beweegredenen om van beenmerg afkomstige celtransplantaten te gebruiken voor netvliesaandoeningen worden niet goed begrepen, maar preklinische modellen hebben gesuggereerd dat deze cellen cytokinen afscheiden die netvliescellen zouden kunnen behouden door acties op de cellen zelf en/of door stabilisatie van netvaatjes.17 Het is belangrijk in gedachten te houden dat het traditionele diermodel voor proliferatieve vitreoretinopathie (PVR) bestaat uit het injecteren van beenmerg-afgeleide cellen (plasma) in het glasvocht.18 Daarom lijken sommige van de bijwerkingen die zijn gemeld in sommige van de proeven die we hier bespreken in overeenstemming te zijn met de interventies waarvan bekend is dat ze leiden tot PVR in diermodellen.
Deze uit beenmerg-afgeleide volwassen stam/progenitor celtypes genereren geen netvliesweefsel. Daarom zou, in tegenstelling tot proeven op basis van PSC maar vergelijkbaar met proeven op basis van foetale stamcellen/progenitorcellen, het potentiële biologische effect van proeven op basis van volwassen stamcellen/progenitorcellen te wijten zijn aan de afgifte van cytokinen die de overleving van netvliescellen bevorderen, en niet zozeer aan de directe vervanging van afstervende of dode RPE of fotoreceptoren.
Uit beenmerg afgeleide cellen

Meer dan 10 proeven op basis van beenmerg afgeleide celtherapie voor netvliesaandoeningen zijn momenteel opgenomen in de lijst van clinicaltrials.gov, maar hier zullen we slechts enkele van deze proeven bespreken op basis van de beschikbaarheid van gepubliceerde verslagen.
Onderzoekers van de Universiteit van Californië, Davis, rapporteerden over zes maanden gegevens van zes ogen in een proef met intravitreale injectie van de CD34+ fractie van autologe beenmerg-afgeleide cellen voor retinale vasculaire occlusie, droge AMD of retinitis pigmentosa.19 Er was geen visueel voordeel, geen verbetering en geen verslechtering van het electroretinogram (volledig veld en multifocaal), en de cellen werden in verband gebracht met hyperreflecterende maculaire afzettingen op adaptieve optiek optische coherentie tomografie bij één patiënt. De auteurs meldden geen nadelige lokale of systemische bijwerkingen.19
Een andere proef, door MD Stem Cells, betrof intravitreale, retrobulbar, sub-Tenon’s, subretinale en intra-optische zenuwinjecties van autologe beenmerg-aspiraat-afgeleide cellen voor “glaucoom, ischemische optische neuropathie, optische atrofie, optische neuritis en sommige trauma’s”. De zogenaamde Stem Cells Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) wordt zelf omschreven als “de grootste oftalmologische stamcelstudie die tot op heden is geregistreerd bij de National Institutes of Health.” In een case report van juni 2015 rapporteerden SCOTS-onderzoekers duidelijke bilaterale zichtverbeteringen bij één vrouw met idiopathische optische neuritis die intravitreale injecties van beenmerg-afgeleide cellen kreeg.20 De auteurs meldden geen bijwerkingen bij deze patiënt, afgezien van “scheuren en conjunctivale ecchymose.”

Een paar maanden later rapporteerden SCOTS-onderzoekers duidelijke bilaterale verbeteringen in het gezichtsvermogen bij een vrouw met recidiverende optische neuritis die vitrectomie kreeg met injectie van autologe, van beenmerg afgeleide cellen in de oogzenuw van het rechteroog, en retrobulbar, sub-Tenon’s en intravitreale injecties van hetzelfde in het linkeroog.21 Een casusverslag van juni 2016 door niet-SCOTS-onderzoekers beschreef hun bevindingen en interventie bij een man met een voorgeschiedenis van de ziekte van Stargardt die proliferatieve vitreoretinopathie ontwikkelde met een recidiverende netvliesloslating na behandeling in de SCOTS-trial.22
De patiënt onderging oorspronkelijk een pars plana vitrectomie en subretinale injectie van autologe beenmerg-afgeleide cellen in het rechteroog in een andere faciliteit. Een maand later onderging hij een intravitreale injectie met soortgelijke cellen in het linkeroog. Hij ontwikkelde een netvliesloslating en werd behandeld met een scleral buckle, cryopexie en externe drainage van subretinale vloeistof in de SCOTS-instelling. Hij werd doorverwezen naar een andere instelling voor recidiverende netvliesloslating ten gevolge van proliferatieve vitreoretinopathie (PVR) en onderging een pars plana vitrectomie, pars plana lensectomie, membraan peeling, endolaser, vloeistof-lucht uitwisseling en siliconenolie injectie, waarna het netvlies weer was gehecht en het gezichtsvermogen verbeterde tot 20/300.22
Een andere casus betrof een vrouw met retinitis pigmentosa die PVR/dik epiretinaal membraan (ERM) ontwikkelde na intravitreale injectie van “autologe stamcellen”. Na vitrectomie en gedeeltelijke peeling van het ERM, onthulde histopathologische analyse de aanwezigheid van CD34+ cellen, waarschijnlijk van beenmerg-afgeleide cellen.23
Umbilicaal-weefsel-afgeleide cellen, die een mix van mesenchymale stamcellen, placenta-afgeleide oproepen en huidfibroblasten bevatten, worden geïsoleerd uit de neonatale navelstreng. Janssen Biotech is bezig met een proef waarbij gebruik wordt gemaakt van een microkatheter door de sclera en het vaatvlies om van navelstrengweefsel afgeleide cellen af te leveren in de subretinale ruimte voor geografische atrofie.24 Aangezien deze navelstrengcellen geen netvliesweefsel aanmaken, zou het theoretische effect indirect zijn, via de afscheiding van cytokines die de netvliescellen van de ontvanger zouden kunnen behouden. Tot op heden is er nog geen formeel gepubliceerd rapport over deze proef.
Autologe vetafgeleide cellen, verzameld via liposuctie, zijn voorgesteld als intravitreale celtherapie voor droge AMD. Bioheart Inc. heeft een studie gesponsord waarbij deze benadering werd toegepast, maar deze studie is sindsdien stopgezet. In een soortgelijk onderzoek in Rusland worden momenteel patiënten met open-hoekglaucoom opgenomen; bij dit onderzoek worden cellen afkomstig van vetweefsel sub-Tenon’s toegediend. Voor zover ons bekend zijn er geen rapporten gepubliceerd over de resultaten van deze of andere op vetcellen gebaseerde proeven.

Hoewel er nog geen door de FDA goedgekeurde stamcelbehandelingen voor netvliesaandoeningen beschikbaar zijn, ondersteunt het bewijsmateriaal van vroege-fase-proeven de haalbaarheid. Er blijven echter belangrijke voorbehouden bestaan, waaronder ongewone maar ernstige bijwerkingen zoals endophthalmitis, PVR en netvliesloslating.
Tot op heden is er geen bewijs van niveau één dat deze therapieën het gezichtsvermogen verbeteren, maar het is belangrijk om in gedachten te houden dat deze vroege fase studies niet voldoende zijn aangedreven om de werkzaamheid te detecteren. Grotere, prospectieve en gecontroleerde studies zijn nodig om te bepalen of statistisch significante, betekenisvolle visuele verbeteringen mogelijk zijn met celtherapie strategieën. De antwoorden op deze cruciale vragen zouden snel genoeg moeten komen. RS

1. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Embryonale stamcellijnen afgeleid van menselijke blastocysten. Science. 1998;282:1145-1147.
2. Otani A, Dorrell MI, Kinder K, et al. Rescue of retinal degeneration by intravitreally injected adult bone marrow-derived lineage-negative hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004;114:765-774.
3. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science. 2007;318:1917-1920.
4. Uchida N, Buck DW, He D, et al. Directe isolatie van menselijke stamcellen van het centrale zenuwstelsel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:14720-14725.
5. Yang P, Seiler MJ, Aramant RB, Whittemore SR. In vitro isolatie en expansie van menselijke retinale progenitorcellen. Exp Neurol. 2002;177:326-331.
6. Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2006;354:1813-1826.
7. Brave M, Farrell A, Ching Lin S, et al. FDA review summary: Mozobil in combination with granulocyte colony-stimulating factor to mobilize hematopoietic stem cells to the peripheral blood for collection and subsequent autologous transplantation. Oncologie. 2010;78:282-288.
8. Blenkinsop TA, Corneo B, Temple S, Stern JH. Oftalmologische stamceltransplantatietherapieën. Regen Med. 2012;7(6 Suppl):32-39.
9. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Menselijk embryonaal stamcel-afgeleid retinaal pigment epitheel bij patiënten met leeftijdsgebonden maculadegeneratie en Stargardt’s maculaire dystrofie: Follow-up van twee open-label fase 1/2 studies. Lancet. 2015;385:509-516.
10. Song WK, Park KM, Kim HJ, et al. Behandeling van maculaire degeneratie met behulp van embryonaal stamcel-afgeleid retinaal pigment epitheel: Voorlopige resultaten bij Aziatische patiënten. Stem Cell Reports. 2015;4:860-872.

11. Reardon S, Cyranoski D. Japan stamcelproef wekt afgunst. Nature. 2014;51:287-288.
12. Scudellari M. Hoe iPS-cellen de wereld veranderden. Nature. 2016;534:310-312.
13. Onderzoekers plannen proef transplantaties van netvliezen gekweekt van 3e partijen. De Asahi Shimbun. 7 juni 2016. Beschikbaar op: http://www.asahi.com/ajw/articles/AJ201606070063.html. Accessed August. 2, 2017.
14. StemCells, Inc. rapporteert top line resultaten voor haar Fase I/II studie in droge leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie . Newark, CA: StemCells, Inc., Investor Relations; 26 juni 2015. http://investor.stemcellsinc.com/phoenix.zhtml?c=86230&p=RssLanding&cat=news&id=2062904. Geraadpleegd op 2 augustus 2016.
15. Verklaring met betrekking tot eerste in-human klinische studie in erfelijke netvliesdegeneratie (retinitis pigmentosa) . Boston, MA: Harvard Medical School Department of Ophthalmology. 20 maart 2016 http://eye.hms.harvard.edu/news/statement-regarding-first-human-clinical-trial-inherited-retinal-degeneration-retinitis. Accessed August 2, 2016.
16. Vroege proefresultaten ondersteunen de veiligheid van op cellen gebaseerde behandeling van retinitis pigmentosa . Newport Beach, CA: jCyte News; 15 juli 2016 http://jcyte.com/early-trial-results-support-the-safety-of-cell-based-retinitis-pigmentosa-treatment/. Accessed August 2, 2016.
17. Otani A, Dorell MI, Kinder K, et al. Rescue of retinal degeneration by intravitreally injected adult bone marrow-derived lineage-negative hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004;114:765-774.
18. Pinon RM, Pastor JC, Saornil MA, et al. Intravitreal and subretinal proliferation induced by platelet-rich plasma injection in rabbits. Curr Eye Res. 1992;11:1047-1055.
19. Park SS, Bauer G, Abedi M, et al. Intravitreal autologous bone marrow CD34+ cell therapy for ischemic and degenerative retinal disorders: Preliminary phase 1 clinical trial findings. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:81-89.
20. Weiss JN, Levy S, Malkin A. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) voor netvlies- en oogzenuwziekten: Een voorlopig verslag. Neural Regen Res. 2015;10:982-988.
21. Weiss JN, Levy S, Benes SC. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: A case report of improvement in relapsing auto-immune optic neuropathy. Neural Regen Res. 2015;10:1507-1515.
22. Leung EH, Flynn HW, Jr., Albini TA, Medina CA. Netvliesloslating na subretinale stamceltransplantatie. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;47:600-601.
23. Kim JY, You YS, Kim SH, Kwon OW. Epiretinaal membraanvorming na intravitreale autologe stamcelimplantatie bij een retinitis pigmentosa patiënt. Retin Cases Brief Rep. 2016. May 11, 2016
24. Ramsden CM, Powner MB, Carr AJF, Smart MJK, da Crus L, Coffey PF. Stamcellen in regeneratie van het netvlies: Verleden, heden en toekomst. Development. 2013;140:2576-2585.