Terapia PPI: Quando preoccuparsi del rischio di frattura

RACCOMANDAZIONI PRATICHE

– Per la maggior parte dei pazienti con bruciore di stomaco cronico e rigurgito, la terapia step-down alla più bassa dose efficace di inibitori della pompa protonica (PPI) o il trattamento con un antagonista del recettore dell’istamina-2 (H2RA) è un approccio ragionevole e conveniente. A

– Consigliare ai pazienti anziani che richiedono una terapia PPI a lungo termine e ad alte dosi di aumentare l’assunzione di calcio con la dieta e/o l’integrazione. C

Forza della raccomandazione (SOR)

A Prove orientate al paziente di buona qualità
B Prove orientate al paziente inconsistenti o di qualità limitata
C Consenso, pratica abituale, opinione, prove orientate alla malattia, serie di casi

CASO 1 Damian F,* un operaio edile di 39 anni che prende l’omeprazolo per la malattia da reflusso gastroesofageo cronico (GERD), viene a chiedere una ricarica. Ha avuto diversi incidenti negli ultimi anni – è caduto da una scala in un’occasione ed è sceso da una rampa di scale in un’altra – ma nessuno che abbia provocato un trauma significativo. Damian ammette che potrebbe controllare meglio i suoi sintomi GERD evitando cibi piccanti e grassi, limitando il consumo di alcol e smettendo di fumare, ma prende invece l’omeprazolo quasi ogni giorno.

CASO 2 Estella G,* una pensionata di 71 anni, è stata in terapia continua con inibitori della pompa protonica (PPI) per GERD cronica ed esofagite erosiva per quasi 20 anni. La paziente è una donna fragile (indice di massa corporea = 19,8 kg/m2) e un’ex fumatrice (1 pacchetto e mezzo al giorno), che aumentano il suo rischio di osteoporosi. Ma non ha mai fatto una scansione DEXA (dual energy x-ray absorptiometry).

*Questi casi si basano su pazienti reali del mio studio, ma i loro nomi e dettagli sono stati cambiati per proteggere la loro identità.

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono una delle categorie di farmaci da prescrizione più comunemente usati negli Stati Uniti,1 ma sono stati associati a un aumento del rischio di fratture. Un aggiornamento sulla sicurezza della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, pubblicato nel marzo 2011, ha osservato che ci sono pochi problemi con le dosi più basse e la durata più breve a cui sono destinati i PPI da banco, ma i pazienti che assumono PPI a dosi più elevate o che assumono PPI su prescrizione per più di un anno possono essere a maggior rischio.2

Se Damian ed Estella fossero suoi pazienti, continuerebbe a prescrivere la terapia con PPI o offrirebbe loro delle alternative? Come dovreste trattare altri pazienti con sofferenza gastrointestinale (GI) cronica superiore? La revisione delle prove che segue può aiutarvi a rispondere a queste domande.

Quanto è alto il rischio? L’evidenza è mista (o carente)

Diversi studi retrospettivi hanno dimostrato un modesto aumento del rischio di fratture dell’anca, della colonna vertebrale e del polso negli uomini e nelle donne che assumono PPI, con il rischio più alto nei pazienti che hanno assunto dosi superiori a quelle standard per >4 anni.3-6 I fattori di rischio concomitanti (abuso di alcol, fumo di sigaretta, diabete e malattie neurologiche o renali) possono aumentare il rischio di frattura.6 Ma altri studi retrospettivi, così come studi prospettici, non hanno trovato alcun aumento significativo del rischio di frattura nei pazienti che assumono PPI,7-9 anche dopo 5 anni di terapia.7 Tuttavia, alcuni studi che non sono riusciti a trovare un aumento del rischio di osteoporosi con l’uso di PPI avevano un piccolo numero di soggetti,8,9 con conseguente ampia gamma di intervalli di confidenza.

Questi risultati, basati su 6 studi retrospettivi caso-controllo, di coorte e cross-sectional e 2 studi prospettici di coorte, sono riassunti nella TABELLA 1. Nessuno studio prospettico randomizzato, in cieco e controllato ha esaminato il potenziale aumento del rischio di frattura associato all’uso di PPI.

I PPI interferiscono con il metabolismo del calcio?
Anche qui, i risultati sono contrastanti. Gli IPP sono noti per inibire la produzione e la secrezione di acido cloridrico intragastrico, che media l’assorbimento intestinale del calcio,10 ma le prove sono contrastanti sul ruolo dell’acido cloridrico intragastrico nell’assorbimento del calcio. Gli osteoclasti hanno anche pompe protoniche, e alcuni ricercatori hanno suggerito che i PPI hanno il potenziale di limitare l’attività di queste pompe protoniche, portando a un ridotto riassorbimento osseo.11

Ad oggi, gli unici studi che hanno esaminato l’impatto dei PPI sull’assorbimento intestinale del calcio erano limitati dallo stato di salute dei partecipanti – tutti avevano insufficienza renale ed erano in emodialisi o avevano ipo- o acloridria, condizioni croniche note per influenzare negativamente il metabolismo del calcio.12 Sono necessari studi a lungo termine, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, per determinare se gli IPP influenzano negativamente l’assorbimento intestinale del calcio e provocano anomalie nel riassorbimento osseo e un aumento del rischio di frattura.

Uno sguardo più attento ai dati

Le diverse risposte associate alla dose e alla durata degli IPP e la possibilità che l’inibizione dell’acido possa diminuire l’assorbimento del calcio supportano un’associazione causale tra l’uso degli IPP e il rischio di frattura. Ma la bassa entità dell’associazione proposta (la maggior parte degli odds ratio <2) e la mancanza di dati che valutino i fattori potenzialmente confondenti limitano l’evidenza della causalità.3,5,6,9 Una limitazione chiave degli studi precedenti è che non sono stati progettati per definire il meccanismo specifico alla base dell’associazione tra terapia con PPI e rischio di frattura.