Cellules souches pour la rétine : où en sommes-nous ?

La mort cellulaire dans les maladies rétiniennes dégénératives comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge nonudative et le glaucome, ainsi que les dégénérescences héréditaires, pose un dilemme structurel et fonctionnel unique. L’absence de cellules, et de cellules souches résidentes capables de reconstituer ces types de cellules différenciées, empêche la thérapie génique et de nombreux traitements pharmacologiques. La thérapie par cellules souches a été proposée comme moyen de remplacer les cellules perdues.

Dans les maladies dégénératives de la rétine, des types de cellules particuliers meurent. Il s’agit notamment des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), des photorécepteurs de la rétine (PR) et des cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR), et ils ne se régénèrent pas sensiblement pour rétablir la fonction perdue. Les cellules souches constituent une source intéressante de thérapie cellulaire. Elles possèdent la capacité clé de s’auto-renouveler (c’est-à-dire de fabriquer plus de copies d’elles-mêmes) et de se différencier (c’est-à-dire de se transformer en types de cellules spécialisées comme les EPR).1 Ainsi, les cellules souches peuvent générer des quantités cliniquement pertinentes des types de cellules perdues dans la maladie.
Les cellules génitrices sont similaires aux cellules souches ; cependant, leur capacité à s’auto-renouveler ou à se différencier en plusieurs types de cellules est plus limitée. La thérapie par cellules souches est classiquement considérée comme un type de thérapie cellulaire, dans lequel les cliniciens utilisent des cellules souches/progénitrices pour produire des cellules différenciées telles que les RGC, les PR et les RPE in vitro ou in vivo. Cependant, de nombreuses cellules souches produisent également une multitude de protéines (également appelées cytokines), dont certaines favorisent la survie des cellules EPR et RP mourantes qui sont dysfonctionnelles mais toujours vivantes dans la DMLA. Cela pourrait théoriquement ralentir la progression de la dégénérescence rétinienne, même si les cellules souches ne remplacent pas les cellules mourantes ou ne restaurent pas la fonction.2
Ci-après, nous passons en revue les types de cellules souches utilisées pour le traitement des maladies de la rétine et les résultats de certaines études passées, et nous explorons les premiers résultats et les problèmes de sécurité liés à cette technologie.
Types de cellules souches

La thérapie cellulaire utilise trois classes de cellules souches/progénitrices : les cellules souches pluripotentes (CSP), les cellules fœtales et les cellules postnatales/adultes (figure 1, page 40).

De nombreuses thérapies cellulaires pour les maladies de la rétine utilisent les CSP, qui peuvent se former dans n’importe quel tissu du corps. Comme elles peuvent s’auto-renouveler indéfiniment, les CSP pourraient générer des quantités presque illimitées de tissus rétiniens différenciés.1 Les cellules souches les plus couramment employées actuellement pour le traitement des maladies de la rétine sont deux types de CSP – les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) et les cellules souches pluripotentes induites (CSPi)3 – et un type de cellule non pluripotente, les cellules souches dites  » adultes « .

Les cellules souches embryonnaires sont pluripotentes et sont cultivées à partir de la masse cellulaire interne d’un blastocyste de cinq jours,1 tandis que les iPSC sont des CSP dérivées de cellules somatiques différenciées reprogrammées, comme les fibroblastes de la peau adulte (tissu conjonctif proche de la peau) ou les globules blancs3. Ces CSEh et ces CSPi peuvent ensuite être converties en cellules neurales rétiniennes ou en cellules EPR.
D’autres classes de cellules souches/progénitrices qui ont été utilisées dans des essais pour les maladies de la rétine sont dérivées du système nerveux central fœtal – le cerveau, la moelle épinière et la rétine en développement.4 Les cellules souches/progénitrices de la rétine fœtale construisent la rétine pendant le développement embryonnaire par le biais d’un auto-renouvellement limité et d’une différenciation spécifique au tissu.5
Les cellules dites « souches adultes » sont des cellules post-natales qui peuvent générer certains, ou tous les types de cellules des organes dont elles sont issues. Par exemple, les cellules souches hématopoïétiques sont issues de la moelle osseuse et peuvent reconstituer toutes les cellules du sang (globules rouges et blancs, plaquettes, etc.), et sont utilisées chez les patients atteints de cancers du sang ou d’immunodéficiences.6 En fait, la transplantation de cellules hématopoïétiques est actuellement la seule thérapie cellulaire approuvée par la Food and Drug Administration.6,7

Figure 1. La thérapie cellulaire utilise trois classes de cellules souches/progénitrices : les cellules souches pluripotentes (CSP), les cellules fœtales et les cellules postnatales/adultes. Les CSP (A) sont dérivées de la masse cellulaire interne des blastocystes (embryons de cinq jours) ou de cellules cutanées reprogrammées (flèche du C). Elles peuvent être différenciées en photorécepteurs (pas encore utilisés dans les essais cliniques) et en épithélium pigmentaire rétinien (actuellement utilisé dans les essais cliniques). Les cellules souches/progénitrices fœtales (B) sont dérivées du système nerveux central du fœtus, comme le cerveau, la moelle épinière et la rétine en développement.4 Quelques essais cliniques ont utilisé des cellules souches/progénitrices rétiniennes fœtales, qui « construisent » la rétine pendant le développement embryonnaire.5 Dans de nombreux cas, ces cellules ne remplacent pas réellement les cellules rétiniennes mourantes, mais pourraient indirectement soutenir la survie des cellules rétiniennes hôtes par la sécrétion de protéines pro-survivantes appelées cytokines. Les cellules souches adultes (C) peuvent générer certains, voire tous les types de cellules des organes sur lesquels elles sont prélevées. Divers essais cliniques ont proposé l’utilisation de cellules dérivées de la moelle osseuse pour une variété de troubles rétiniens8. Dans ces cas, ces cellules ne remplacent pas réellement les cellules rétiniennes mourantes, mais pourraient indirectement soutenir la survie des cellules rétiniennes hôtes par la sécrétion de cytokines pro-survivantes.

Divers essais cliniques ont proposé l’utilisation de cellules dérivées de la moelle osseuse, telles que diverses sous-populations de cellules sanguines, de cellules dérivées du tissu ombilical, de cellules souches mésenchymateuses et de cellules adipeuses (graisse), pour une variété de troubles rétiniens.8
Traitement par cellules de moelle osseuse
Le « Saint Graal » des thérapies par cellules souches est le remplacement des cellules rétiniennes mortes ou mourantes par des cellules dérivées de cellules souches pour restaurer la vision. En effet, dans la transplantation de moelle osseuse, les cellules produites à partir de la moelle osseuse du donneur remplacent partiellement le système sanguin des receveurs, ce qui entraîne la restauration du système immunitaire et d’autres fonctions fondamentales du système hématopoïétique, comme l’oxygénation.
Cependant, dans le système nerveux central humain, qui comprend les CGR, il existe peu de preuves que les cellules souches ou les cellules dérivées de cellules souches puissent elles-mêmes produire les types de cellules manquantes ou mourantes après la transplantation. Une exception est l’EPR dérivé de la CSP ; les premiers essais cliniques ont montré des zones de pigmentation croissante après la transplantation d’EPR dérivé du donneur dans l’espace sous-rétinien.9 Cependant, à ce jour, il n’existe aucune preuve que les cellules dérivées des cellules souches, telles que l’EPR, peuvent améliorer ou restaurer la vision. D’autres études et des essais prospectifs de plus grande envergure seront nécessaires.
Si les cellules souches ou les cellules dérivées de cellules souches ne peuvent pas produire les types de cellules manquantes et s’intégrer dans la rétine hôte pour restaurer la fonction, pourquoi considérer les cellules souches comme une voie thérapeutique ? Les cellules souches, comme les autres cellules, sont des usines de production de cytokines. Ces cellules sécrètent des facteurs de croissance qui peuvent améliorer la survie et la fonction des cellules hôtes.2 Ainsi, les effets salutaires des thérapies cellulaires, comme la transplantation de cellules souches dans la rétine humaine, peuvent être secondaires à cet effet indirect, plutôt qu’au remplacement direct des cellules rétiniennes mourantes par celles issues des cellules souches.
Il existe trois méthodes pour délivrer les cellules souches (figure 2, page 42).
À ce jour, seuls les résultats des essais de thérapie cellulaire par cellules souches/progéniteurs en phase précoce ont été rapportés. En général, la plupart des essais étaient de phase I ou IIA, et n’avaient pas la puissance nécessaire pour détecter l’efficacité. L’objectif principal de ces essais était de déterminer si ces interventions étaient sûres. Il est important de noter qu’aucun de ces essais n’incluait de groupes de contrôle, bien qu’ils aient surveillé les autres yeux non traités.

Essais basés sur la CSP

Plusieurs essais basés sur la CSP sont en cours. Ocata Therapeutics, acquise au début de cette année par Astellas Pharma, a été parmi les premiers à mener des essais basés sur la CSP chez l’homme. Il s’agit notamment d’essais de phase I/II de l’EPR dérivé de CSE humaine pour la DMLA sèche, la maladie de Stargardt et la dégénérescence maculaire myopique aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Corée. Un rapport récent détaillant deux essais qui ont utilisé l’immunosuppression systémique (tacrolimus et mycophénolate mofétil) en combinaison avec la transplantation sous-rétinienne d’EPR humain dérivé de CSE pour la DMLA sèche (neuf patients) et la maladie de Stargardt (neuf patients), a montré une augmentation de la pigmentation sous-rétinienne à la limite des lésions atrophiques, compatible avec la transplantation sous-rétinienne d’EPR, chez 13 des 18 patients9. Le suivi médian était de 22 mois.
Dans les 18 yeux étudiés, l’acuité visuelle la mieux corrigée s’est améliorée dans 10 yeux, est restée la même dans sept yeux et a diminué de plus de 10 lettres dans un œil. Les autres yeux non traités n’ont pas connu d’améliorations similaires de l’acuité visuelle. Conformément aux résultats des études précliniques, ces auteurs n’ont signalé aucune corrélation entre l’augmentation de la pigmentation sous-rétinienne et l’amélioration de la vision.9 Il est important de noter que si ces essais suggèrent un effet biologique, des études plus importantes sont nécessaires pour détecter un véritable effet.
Les effets indésirables locaux comprenaient une progression de la cataracte et des cas distincts et uniques de perte focale d’EPR au site d’injection, de membrane épirétinienne et d’inflammation du vitré avec formation d’une membrane intravitréenne et endophtalmie à Staphylococcus epidermidis qui s’est résolue deux mois après l’antibiothérapie intravitréenne9.
Les autres événements indésirables graves comprenaient une hémiparésie, une douleur thoracique, une fracture du col du fémur, une modification de l’état mental et des cancers de la peau, dont certains peuvent ne pas être liés au traitement ou être dus à une immunosuppression systémique.9 Il est important de noter que ces essais n’ont pas détecté de formation de tumeurs. Une étude coréenne a récemment rapporté des résultats similaires chez quatre patients (deux atteints de DMLA sèche et deux de la maladie de Stargardt).10
La toute première intervention à base d’iPSC à être testée chez l’homme est un essai récent pour la DMLA humide, à l’Institut RIKEN au Japon. En septembre 2014, les chercheurs ont injecté par voie sous-rétinienne des EPR autologues dérivés d’iPSC à une femme atteinte de DMLA humide.11 La patiente avait déjà reçu des injections d’anti-VEGF et la procédure décrite par les auteurs impliquait la résection du tissu fibrotique sous-rétinien avant l’injection sous-rétinienne des cellules. Les iPSC autologues étaient initialement dérivées des fibroblastes de la peau du patient. Les données de sécurité à court terme ont suggéré que la procédure était sûre.

Figure 2. Les investigateurs ont employé trois méthodes d’administration intraoculaire de thérapies cellulaires : intravitréenne, sous-rétinienne interne et sous-rétinienne externe. L’approche sous-rétinienne interne accède à l’espace sous-rétinien par voie intraoculaire (généralement après une vitrectomie) tandis que l’approche sous-rétinienne externe accède à l’espace sous-rétinien via la choroïde et la sclérotique.

Cependant, lors de la reprogrammation des fibroblastes de la peau en iPSC chez le deuxième patient, les auteurs ont détecté des altérations génomiques (mutations et variations du nombre de copies) non présentes dans les cellules d’origine. En théorie, de telles mutations pourraient augmenter le risque de croissance tumorale à partir de la cellule iPSC-RPE. En réaction, l’Institut RIKEN a interrompu l’essai iPSC-RPE autologue en 2015.12 En juin 2016, les chercheurs ont prévu de reprendre l’essai, mais ils n’utiliseront plus de cellules autologues dérivées de la peau du patient, reprogrammées en iPSC, différenciées en RPE, puis transplantées chez le même patient. Au lieu de cela, des iPSC allogéniques et mises en banque remplaceront les iPSC autologues comme source d’EPR13.
D’autres études, telles qu’un essai parrainé par Pfizer, tenteront de cultiver des EPR dérivés de CSP sur un échafaudage, puis de transplanter l’échafaudage d’EPR par voie sous-rétinienne.
Cellules souches/progénitrices fœtales

Bien qu’aucune étude sur les thérapies à base de cellules souches/progénitrices fœtales n’ait été publiée, des résumés ont décrit la transplantation sous-rétinienne de cellules souches nerveuses centrales dérivées de moelle épinière et de cerveau fœtaux humains (HuCNS-SCs) dans l’atrophie géographique dans une étude ouverte de phase I/II portant sur 15 patients4. Une analyse prospective a montré une augmentation de l’épaisseur du sous-champ et du volume maculaire dans l’œil traité par rapport à l’œil non traité, ainsi qu’un ralentissement de la croissance de l’atrophie géographique. Cependant, l’analyse post-hoc d’un centre de lecture n’a pas confirmé ces derniers résultats. Peu de détails sur les effets indésirables sont disponibles, et avec la dissolution du sponsor de l’entreprise, Stem Cells Inc, il reste à voir si le développement de cette technologie se poursuivra.
Important de noter que les chercheurs n’ont pas affirmé que les HuCNS-SC se différencient effectivement en EPR ou en photorécepteurs, mais qu’ils pourraient plutôt ralentir l’AG indirectement par la sécrétion de cytokines qui favorisent la survie de l’EPR du receveur.

Le Massachusetts Eye and Ear et la Harvard Medical School ont récemment lancé un essai de transplantation de cellules progénitrices rétiniennes fœtales. Contrairement aux essais basés sur les CSP, et comme les essais sur les cellules souches neurales fœtales du cerveau/de la moelle épinière, les cellules ne sont pas différenciées en cellules matures telles que l’EPR ou les photorécepteurs ; elles sont plutôt injectées en tant que cellules précurseurs.15 Ce travail implique la transplantation sous-rétinienne de cellules progénitrices rétiniennes fœtales dans une étude parrainée par ReNeuron Group dans le cadre d’un essai de phase I/II pour la rétinite pigmentaire avancée. Les données cliniques et de sécurité ne sont pas encore disponibles. La société et les chercheurs de l’étude espèrent voir que les cellules progénitrices rétiniennes fœtales améliorent la vision en se différenciant directement en photorécepteurs ou par un effet indirect : la sécrétion de facteurs favorisant la survie des cellules rétiniennes hôtes.
Une autre société, jCyte, devrait commencer ses premières transplantations de cellules progénitrices rétiniennes fœtales par injections intravitréennes. Le raisonnement est que les cellules progénitrices rétiniennes fœtales s’agglutineront dans le vitré et sécréteront des facteurs qui ralentiront la rétinite pigmentaire plutôt que de migrer vers la rétine et de se différencier en cellules rétiniennes matures.16
Il est important de noter que le raisonnement dans tous ces essais de transplantation rétinienne de souches/progéniteurs fœtaux n’est pas nécessairement de remplacer les EPR et les photorécepteurs mourants par des EPR et des photorécepteurs dérivés de cellules souches. Au contraire, tout effet biologique réel serait probablement indirect, peut-être par la sécrétion de cytokines pour favoriser la survie des cellules rétiniennes du receveur. Cette approche contraste avec les essais sur les EPR à base de CSP dans lesquels l’objectif a été de remplacer réellement les EPR mourants ou morts par des EPR dérivés de CSP et de restaurer la vision.
Cellules souches/progénitrices « adultes »

De loin, les essais de « cellules souches » les plus courants pour les maladies rétiniennes proviennent de populations cellulaires souvent hétérogènes connues sous le nom de cellules souches/progénitrices « adultes » – des cellules postnatales isolées de l’individu quelque temps après la naissance.
Par exemple, les cellules dérivées du tissu ombilical utilisées dans l’essai de Centocor Inc. sont isolées du tissu ombilical présent immédiatement après la naissance. D’autres types de cellules, comme le tissu adipeux/graisseux, sont généralement isolés à partir d’un patient adulte. Le tissu ombilical, la graisse, les globules blancs2 et de nombreux autres types de cellules utilisés dans ces essais sont finalement issus de la moelle osseuse.

La raison d’être de l’utilisation de greffes de cellules dérivées de la moelle osseuse pour les maladies de la rétine n’est pas bien comprise, mais des modèles précliniques ont suggéré que ces cellules sécrètent des cytokines qui pourraient préserver les cellules rétiniennes par des actions sur les cellules elles-mêmes et/ou en stabilisant les vaisseaux rétiniens.17 Il est important de garder à l’esprit que le modèle animal traditionnel de la vitréorétinopathie proliférative (PVR) consiste à injecter des cellules dérivées de la moelle osseuse (plasma) dans le vitré.18 Par conséquent, certains des effets indésirables signalés dans certains des essais que nous examinons ici semblent correspondre aux interventions connues pour produire la PVR dans les modèles animaux.
Ces types de cellules souches/progénitrices adultes dérivées de la moelle osseuse ne génèrent pas de tissus rétiniens. Par conséquent, contrairement aux essais basés sur la CSP mais similaires aux essais basés sur les cellules souches/progénitrices fœtales, l’effet biologique potentiel des essais de cellules souches/progénitrices adultes serait dû à la libération de cytokines qui favorisent la survie des cellules rétiniennes, plutôt que de remplacer directement les EPR ou les photorécepteurs mourants ou morts.
Cellules dérivées de la moelle osseuse

Plus de 10 essais de thérapie cellulaire dérivée de la moelle osseuse pour les maladies rétiniennes sont actuellement répertoriés sur clinicaltrials.Des chercheurs de l’Université de Californie, à Davis, ont rapporté les données de six mois de six yeux dans un essai impliquant l’injection intravitréenne de la fraction CD34+ de cellules autologues dérivées de la moelle osseuse pour l’occlusion vasculaire rétinienne, la DMLA sèche ou la rétinite pigmentaire19. Il n’y a pas eu de bénéfice visuel, pas d’amélioration ni d’aggravation de l’électrorétinogramme (plein champ et multifocal), et les cellules ont été liées à des dépôts maculaires hyper-réfléchissants sur la tomographie par cohérence optique à optique adaptative chez un patient. Les auteurs n’ont signalé aucun effet secondaire local ou systémique.19
Un autre essai, mené par MD Stem Cells, a porté sur des injections intravitréennes, rétrobulbaires, sous-ténoniennes, sous-rétiniennes et dans le nerf optique de cellules autologues dérivées de moelle osseuse pour « le glaucome, la neuropathie optique ischémique, l’atrophie optique, la névrite optique et certains traumatismes ». L’étude SCOTS (Stem Cells Ophthalmology Treatment Study) se décrit elle-même comme « la plus grande étude sur les cellules souches en ophtalmologie enregistrée à ce jour auprès des National Institutes of Health. » Dans un rapport de cas de juin 2015, les investigateurs de SCOTS ont signalé des améliorations marquées de la vision bilatérale chez une femme atteinte de névrite optique idiopathique qui a reçu des injections intravitréennes de cellules dérivées de la moelle osseuse.20 Les auteurs n’ont signalé aucun effet indésirable chez cette patiente, hormis « un larmoiement et une ecchymose conjonctivale. »

Quelques mois plus tard, les investigateurs de SCOTS ont rapporté des améliorations bilatérales marquées de la vision chez une femme souffrant d’une névrite optique récidivante qui a subi une vitrectomie avec injection de cellules autologues dérivées de la moelle osseuse dans le nerf optique de l’œil droit, et des injections rétrobulbaires, sous-ténoniennes et intravitréennes de ces mêmes cellules dans l’œil gauche21. Un rapport de cas de juin 2016 rédigé par des chercheurs n’appartenant pas à l’essai SCOTS décrit leurs constatations et leur intervention chez un homme ayant des antécédents de maladie de Stargardt qui a développé une vitréorétinopathie proliférative avec un décollement de rétine récurrent suite à un traitement dans le cadre de l’essai SCOTS.22
Le patient a initialement subi une vitrectomie pars plana et une injection sous-rétinienne de cellules autologues dérivées de la moelle osseuse dans l’œil droit dans un autre établissement. Un mois plus tard, il a subi une injection intravitréenne de cellules similaires dans l’œil gauche. Il a développé un décollement de la rétine et a été traité par une boucle sclérale, une cryopexie et un drainage externe du liquide sous-rétinien dans l’établissement SCOTS. Il a été adressé à un autre établissement pour un décollement de rétine récurrent dû à une vitréorétinopathie proliférative (PVR) et a subi une vitrectomie de la pars plana, une lensectomie de la pars plana, un décollement de la membrane, un endolaser, un échange fluide-air et une injection d’huile de silicone, date à laquelle la rétine a été recollée et la vision s’est améliorée à 20/300.22
Un autre rapport de cas impliquait une femme atteinte de rétinite pigmentaire qui a développé une PVR/une membrane épirétinienne épaisse (ERM) après une injection intravitréenne de « cellules souches autologues ». Après une vitrectomie et un pelage partiel de la MRE, l’analyse histopathologique a révélé la présence de cellules CD34+, provenant probablement de cellules dérivées de la moelle osseuse.23
Les cellules dérivées du tissu ombilical, qui contiennent un mélange de cellules souches mésenchymateuses, d’appels dérivés du placenta et de fibroblastes dermiques, sont isolées du cordon ombilical néonatal. Janssen Biotech mène un essai en utilisant un microcathéter à travers la sclérotique et la choroïde pour délivrer des cellules dérivées du tissu ombilical dans l’espace sous-rétinien pour l’atrophie géographique.24 Comme ces cellules ombilicales ne génèrent pas de tissu rétinien, le mode d’effet théorique serait indirect, par la sécrétion de cytokines qui pourraient préserver les cellules rétiniennes du receveur. Jusqu’à présent, aucun rapport officiel n’a été publié sur cet essai.

Des cellules autologues dérivées du tissu adipeux, recueillies par liposuccion, ont été proposées comme thérapie cellulaire intravitréenne pour la DMLA sèche. Bioheart Inc. a parrainé une étude utilisant cette approche, mais l’étude a depuis été suspendue. Un essai similaire en Russie recrute actuellement des patients souffrant de glaucome à angle ouvert ; il impliquera l’administration de cellules dérivées du tissu adipeux par voie sous-ténonienne. A notre connaissance, aucun rapport n’a été publié sur les résultats de cet essai ou d’autres essais à base de cellules adipeuses.
Bien qu’aucun traitement à base de cellules souches approuvé par la FDA pour les maladies de la rétine ne soit encore disponible, les preuves issues des essais de phase précoce soutiennent la faisabilité. Il reste cependant des mises en garde importantes, notamment des effets indésirables peu fréquents mais graves tels que l’endophtalmie, la RVP et le décollement de la rétine.
À ce jour, il n’existe aucune preuve de niveau un pour soutenir que ces thérapies améliorent la vision, mais il est important de garder à l’esprit que ces essais de phase précoce n’ont pas la puissance nécessaire pour détecter l’efficacité. Des essais de plus grande envergure, prospectifs et contrôlés sont nécessaires pour déterminer si des améliorations visuelles significatives et statistiquement significatives sont possibles avec les stratégies de thérapie cellulaire. Les réponses à ces questions cruciales devraient arriver assez rapidement. RS

1. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Lignées de cellules souches embryonnaires dérivées de blastocystes humains. Science. 1998;282:1145-1147.
2. Otani A, Dorrell MI, Kinder K, et al. Rescue of retinal degeneration by intravitreally injected adult bone marrow-derived lineage-negative hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004;114:765-774.
3. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Lignées de cellules souches pluripotentes induites dérivées de cellules somatiques humaines. Science. 2007;318:1917-1920.
4. Uchida N, Buck DW, He D, et al. Direct isolation of human central nervous system stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:14720-14725.
5. Yang P, Seiler MJ, Aramant RB, Whittemore SR. Isolation et expansion in vitro de cellules progénitrices rétiniennes humaines. Exp Neurol. 2002;177:326-331.7. Brave M, Farrell A, Ching Lin S, et al. Résumé de l’examen de la FDA : Mozobil en combinaison avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes pour mobiliser les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique pour la collecte et la transplantation autologue ultérieure. Oncologie. 2010;78:282-288.
8. Blenkinsop TA, Corneo B, Temple S, Stern JH. Thérapies de transplantation de cellules souches ophtalmologiques. Regen Med. 2012;7(6 Suppl):32-39.
9. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules souches embryonnaires humaines chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de dystrophie maculaire de Stargardt : Follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385:509-516.
10. Song WK, Park KM, Kim HJ, et al. Traitement de la dégénérescence maculaire à l’aide de l’épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules souches embryonnaires : Preliminary results in Asian patients. Stem Cell Reports. 2015;4:860-872.
11. Reardon S, Cyranoski D. L’essai de cellules souches au Japon suscite l’envie. Nature. 2014;51:287-288.
12. Scudellari M. Comment les cellules iPS ont changé le monde. Nature. 2016;534:310-312.
13. Les chercheurs prévoient des transplantations d’essai de rétines cultivées à partir de tiers. The Asahi Shimbun. 7 juin 2016. Disponible sur : http://www.asahi.com/ajw/articles/AJ201606070063.html. Consulté le 2 août. 2, 2017.
14. StemCells, Inc. annonce des résultats de premier plan pour son étude de phase I/II sur la dégénérescence maculaire sèche liée à l’âge . Newark, CA : StemCells, Inc, relations avec les investisseurs ; 26 juin 2015. http://investor.stemcellsinc.com/phoenix.zhtml?c=86230&p=RssLanding&cat=news&id=2062904. Consulté le 2 août 2016.
15. Déclaration concernant le premier essai clinique sur l’homme dans la dégénérescence rétinienne héréditaire (rétinite pigmentaire) . Boston, MA : Département d’ophtalmologie de la faculté de médecine de Harvard. 20 mars 2016 http://eye.hms.harvard.edu/news/statement-regarding-first-human-clinical-trial-inherited-retinal-degeneration-retinitis. Consulté le 2 août 2016.
16. Les premiers résultats des essais soutiennent la sécurité du traitement de la rétinite pigmentaire à base de cellules . Newport Beach, CA : jCyte News ; 15 juillet 2016 http://jcyte.com/early-trial-results-support-the-safety-of-cell-based-retinitis-pigmentosa-treatment/. Consulté le 2 août 2016.
17. Otani A, Dorell MI, Kinder K, et al. Sauvetage de la dégénérescence rétinienne par des cellules souches hématopoïétiques lignées négatives dérivées de la moelle osseuse adulte injectées par voie intravitréenne. J Clin Invest. 2004;114:765-774.
18. Pinon RM, Pastor JC, Saornil MA, et al. Prolifération intravitréenne et sous-rétinienne induite par l’injection de plasma riche en plaquettes chez le lapin. Curr Eye Res. 1992;11:1047-1055.
19. Park SS, Bauer G, Abedi M, et al. Intravitreal autologous bone marrow CD34+ cell therapy for ischemic and degenerative retinal disorders : Résultats préliminaires de l’essai clinique de phase 1. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:81-89.
20. Weiss JN, Levy S, Malkin A. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) pour les maladies de la rétine et du nerf optique : Un rapport préliminaire. Neural Regen Res. 2015;10:982-988.
21. Weiss JN, Levy S, Benes SC. Étude sur le traitement ophtalmologique par cellules souches (SCOTS) pour les maladies de la rétine et du nerf optique : Un rapport de cas d’amélioration de la neuropathie optique auto-immune récurrente. Neural Regen Res. 2015;10:1507-1515.
22. Leung EH, Flynn HW, Jr., Albini TA, Medina CA. Décollement de la rétine après une transplantation de cellules souches sous-rétiniennes. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;47:600-601.
23. Kim JY, You YS, Kim SH, Kwon OW. Formation d’une membrane épirétinienne après implantation intravitréenne de cellules souches autologues chez un patient atteint de rétinite pigmentaire. Retin Cases Brief Rep. 2016. 11 mai 2016
24. Ramsden CM, Powner MB, Carr AJF, Smart MJK, da Crus L, Coffey PF. Les cellules souches dans la régénération de la rétine : Passé, présent et futur. Développement. 2013;140:2576-2585.