Stamceller til brug i nethinden: Hvor er vi nu?

Celdød i degenerative nethindesygdomme som ikke-udativ aldersrelateret makuladegeneration og glaukom samt arvelige degenerationer udgør et unikt strukturelt og funktionelt dilemma. Fraværet af celler og residente stamceller, der kan genskabe disse differentierede celletyper, udelukker genterapi og mange farmakologiske behandlinger. Stamcelleterapi er blevet foreslået som et middel til at erstatte de tabte celler.

I degenerative nethindesygdomme dør bestemte celletyper. Disse omfatter retinale ganglionceller (RGC’er), retinale fotoreceptorer (PR’er) og retinale pigmentepitelceller (RPE), og de regenereres ikke nævneværdigt for at genoprette den tabte funktion. Stamceller er en attraktiv kilde til celleterapi. De har den vigtige evne til selvfornyelse (dvs. at lave flere kopier af sig selv) og differentiering (dvs. at danne specialiserede celletyper som RPE).1 På denne måde kan stamceller generere klinisk relevante mængder af de celletyper, der går tabt ved sygdom.
Progenitorceller svarer til stamceller; deres evne til selvfornyelse eller differentiering til flere celletyper er dog mere begrænset. Stamcelleterapi betragtes klassisk som en type celleterapi, hvor klinikere anvender stamceller/progenitorceller til at producere differentierede celler som RGC’er, PR’er og RPE in vitro eller in vivo. Mange stamceller producerer imidlertid også et væld af proteiner (også kaldet cytokiner), hvoraf nogle fremmer overlevelsen af døende RPE- og PR-celler, der er dysfunktionelle, men stadig er i live i AMD. Dette kunne teoretisk set bremse udviklingen af nethindedegeneration, selv om stamcellerne ikke erstatter de døende celler eller genopretter funktionen.2
Her gennemgår vi de typer stamceller, der anvendes til behandling af nethindesygdomme, og resultaterne af nogle tidligere undersøgelser, og vi undersøger de tidlige resultater og sikkerhedsproblemer i forbindelse med denne teknologi.
Typer af stamceller

Til celleterapi anvendes tre klasser af stamceller/progenitorceller: pluripotente stamceller (PSC’er), fosterceller og postnatale/voksenceller (figur 1, side 40).
Mange cellebaserede terapier til nethindesygdomme anvender PSC’er, som kan dannes i ethvert væv i kroppen. Da de kan selvfornyes på ubestemt tid, kan PSC’er generere næsten ubegrænsede mængder af differentieret nethindesvæv.1 De mest almindelige stamceller, der i øjeblikket anvendes til behandling af nethindesygdomme, er to typer PSC’er – menneskelige embryonale stamceller (hESC’er) og inducerede pluripotente stamceller (iPSC’er)3 – og en ikke-pluripotent celletype, de såkaldte “voksne” stamceller.

Embryonale stamceller er pluripotente og dyrkes fra den indre cellemasse i en fem dage gammel blastocyst1 , mens iPSC’er er PSC’er, der stammer fra omprogrammerede differentierede somatiske celler, f.eks. voksne hudfibroblaster (bindevæv nær huden) eller hvide blodlegemer3 . Disse hESC’er og iPSC’er kan derefter omdannes til neurale nethindeceller eller RPE-celler.
Andre klasser af stamceller/progenitorceller, der er blevet anvendt i forsøg med nethindesygdomme, stammer fra det føtale centralnervesystem – hjernen, rygmarven og nethinden under udvikling.4 Føtale nethindestamceller/progenitorceller opbygger nethinden under den embryonale udvikling gennem begrænset selvfornyelse og vævsspecifik differentiering.5
Såkaldte “voksne stamceller” er postnatale celler, der kan generere nogle af eller alle celletyperne i de organer, de stammer fra. For eksempel stammer hæmatopoietiske stamceller fra knoglemarven og kan genskabe alle blodets celler (røde og hvide blodlegemer, blodplader osv.) og anvendes til patienter med blodkræft eller immundefekt.6 Faktisk er transplantation af hæmatopoietiske celler i øjeblikket den eneste celleterapi, der er godkendt af Food and Drug Administration.6,7

Figur 1. I celleterapi anvendes tre klasser af stamceller/progenitorceller: pluripotente stamceller (PSC’er), fosterceller og postnatale/voksenceller. PSC’er (A) stammer fra den indre cellemasse af blastocyster (fem dage gamle embryoner) eller fra omprogrammerede hudceller (pil fra C). De kan differentieres til fotoreceptorer (endnu ikke anvendt i kliniske forsøg) og til retinalt pigmentepithel (anvendes i øjeblikket i kliniske forsøg). Føtale stamceller/forplantningsceller (B) stammer fra det føtale centralnervesystem, f.eks. hjernen, rygmarven og nethinden under udvikling.4 I nogle få kliniske forsøg er der anvendt føtale nethindestamceller/forplantningsceller, som “opbygger” nethinden under den embryonale udvikling.5 I mange tilfælde erstatter disse celler faktisk ikke døende nethinoceller, men kan indirekte støtte værtsnethinocellernes overlevelse gennem sekretion af proteiner, der fremmer overlevelse, og som kaldes cytokiner. Voksne stamceller (C) kan generere nogle af eller alle celletyperne i de organer, hvorfra de høstes, eller alle celletyperne i de organer, hvorfra de høstes. I forskellige kliniske forsøg er der foreslået anvendelse af celler fra knoglemarv til behandling af en række nethindesygdomme8 . I disse tilfælde erstatter disse celler ikke reelt døende nethindeceller, men kan indirekte støtte værtsnethindecellernes overlevelse gennem sekretion af cytokiner, der fremmer overlevelse.

I forskellige kliniske forsøg er det blevet foreslået at anvende celler fra knoglemarv, såsom forskellige subpopulationer af blodceller, celler fra navlevæv, mesenkymale stamceller og fedtceller, til forskellige nethindesygdomme.8
Bone Marrow Cell Therapy
Den “hellige gral” inden for stamcelleterapier er udskiftning af døde eller døende nethindeceller med stamcelleafledte celler for at genoprette synet. Ved knoglemarvstransplantation erstatter celler produceret fra donorknoglemarv delvist modtagerens blodsystem, hvilket fører til genoprettelse af immunsystemet og andre funktioner, der er grundlæggende for det hæmatopoietiske system, som f.eks. iltning.
I det menneskelige centralnervesystem, som omfatter RGC’er, er der imidlertid kun få beviser for, at stamceller eller stamcelleafledte celler selv kan producere de manglende eller døende celletyper efter transplantation. En undtagelse er PSC-afledt RPE; kliniske forsøg i den tidlige fase har vist pletter med stigende pigmentering efter transplantation af donorafledt RPE i det subretinale rum.9 Indtil videre er der dog ikke noget bevis for, at stamcelleafledte celler, såsom RPE, kan forbedre eller genoprette synet. Der er behov for yderligere undersøgelser og større, prospektive forsøg.
Hvis stamceller eller stamcelleafledte celler ikke kan producere de manglende celletyper og integrere sig i værtsnethinden for at genoprette funktionen, hvorfor så overveje stamceller som en vej til behandling? Stamceller er ligesom andre celler cytokinproducerende fabrikker. Disse celler udskiller vækstfaktorer, som kan forbedre værtscellers overlevelse og funktion.2 De gavnlige virkninger af celleterapier, som f.eks. stamcelletransplantation i den menneskelige nethinde, kan således være sekundære til denne indirekte virkning, snarere end direkte udskiftning af døende nethindeceller med celler fra stamceller.
Der findes tre metoder til tilførsel af stamceller (figur 2, side 42).
Der er hidtil kun rapporteret om resultater af forsøg med stamme-/progenitorcelleterapi i den tidlige fase. Generelt var de fleste forsøg i fase I eller IIA, og de havde ikke tilstrækkelig kapacitet til at påvise virkningen. Det primære mål med disse forsøg har været at afgøre, om disse interventioner er sikre. Det er vigtigt at bemærke, at ingen af disse forsøg omfattede kontrolgrupper, selv om de overvågede ubehandlede medøjne.
PSC-baserede forsøg

Der er flere PSC-baserede forsøg i gang. Ocata Therapeutics, som tidligere i år blev opkøbt af Astellas Pharma, var blandt de første til at gennemføre PSC-baserede forsøg på mennesker. Disse omfatter fase I/II-forsøg med humant ESC-afledt RPE til behandling af tør AMD, Stargardts sygdom og myopisk makuladegeneration i USA, Det Forenede Kongerige og Korea. En nyere rapport med oplysninger om to forsøg, hvor der blev anvendt systemisk immunosuppression (tacrolimus og mycophenolatmofetil) i kombination med subretinal transplantation af humant ESC-afledt RPE til behandling af tør AMD (ni patienter) og Stargardts sygdom (ni patienter), viste øget subretinal pigmentering ved grænsen af atrofiske læsioner, hvilket var i overensstemmelse med subretinal RPE-transplantation, hos 13 ud af 18 patienter9 . Medianopfølgningen var 22 måneder.

I de 18 undersøgte øjne blev den bedst korrigerede synsstyrke forbedret i 10 øjne, forblev uændret i syv øjne og faldt med mere end 10 bogstaver i et øje. Ubehandlede medøjne havde ikke lignende forbedringer af synsstyrken. I overensstemmelse med resultaterne fra prækliniske undersøgelser rapporterede disse forfattere ingen korrelation mellem øget subretinal pigmentering og forbedring af synet.9 Det er vigtigt, at selv om disse forsøg tyder på en biologisk effekt, er der behov for større undersøgelser for at påvise en reel effekt.
Lokale bivirkninger omfattede kataraktprogression og separate, enkeltstående tilfælde af fokalt RPE tab på injektionsstedet, epiretinal membran og glaslegemsinflammation med intravitreal membrandannelse og Staphylococcus epidermidis endophthalmitis, der forsvandt to måneder efter intravitreal antibiotikabehandling.9
Andre alvorlige bivirkninger omfattede hemiparese, brystsmerter, lårhalsfraktur, mental statusændring og hudkræft, hvoraf nogle muligvis ikke havde noget med behandlingen at gøre eller skyldtes systemisk immunosuppression.9 Det er vigtigt, at disse forsøg ikke påviste nogen tumordannelse. En koreansk undersøgelse rapporterede for nylig om lignende resultater hos fire patienter (to med tør AMD og to med Stargardts sygdom).10
Den første iPSC-baserede intervention, der nogensinde er blevet afprøvet på mennesker, er et nyligt gennemført forsøg for våd AMD på RIKEN-instituttet i Japan. I september 2014 injicerede forskerne autologe iPSC-afledte RPE subretinalt i en kvinde med våd AMD.11 Patienten havde tidligere anti-VEGF-injektioner, og den procedure, som forfatterne beskrev, omfattede resektion af subretinalt fibrotisk væv forud for subretinal injektion af cellerne. De autologe iPSC’er blev oprindeligt udledt af patientens egne hudfibroblaster. Sikkerhedsdata på kort sigt tydede på, at proceduren var sikker.

Figur 2. Forskere har anvendt tre metoder til intraokulær levering af celleterapier: intravitreal; intern subretinal; og ekstern subretinal. Den interne subretinale tilgang giver adgang til det subretinale rum intraokulært (normalt efter vitrektomi), mens den eksterne subretinale tilgang giver adgang til det subretinale rum via choroid og sclera.

Hvorimod opdagede forfatterne ved omprogrammering af hudfibroblaster til iPSC’er hos den anden patient genomiske ændringer (mutationer og variationer i antallet af kopier), som ikke var til stede i de oprindelige celler. Teoretisk set kunne sådanne mutationer øge risikoen for tumorvækst fra iPSC-RPE-cellen. Som reaktion herpå standsede RIKEN-instituttet det autologe iPSC-RPE-forsøg i 2015.12 Fra juni 2016 planlagde forskerne at genoptage forsøget, men de vil ikke længere anvende autologe celler, der stammer fra patientens egen hud, omprogrammeres til iPSC’er, differentieres til RPE og derefter transplanteres til den samme patient. I stedet vil bankede, allogene iPSC’er erstatte de autologe iPSC’er som kilde til RPE.13

I andre undersøgelser, f.eks. et forsøg sponsoreret af Pfizer, vil man forsøge at dyrke PSC-afledt RPE på et stillads og derefter transplantere RPE-stilladset subretinalt.
Føtale stamceller/progenitorceller

Selv om der ikke er blevet offentliggjort nogen undersøgelser af stamceller/progenitorcelleterapier af føtal oprindelse, er der i abstracts beskrevet subretinal transplantation af humane føtale rygmarvs- og hjerneafledte centralnervøse stamceller (HuCNS-SC’er) ved geografisk atrofi i en åben fase I/II-undersøgelse med 15 patienter4 . En prospektiv analyse viste en stigning i subfieldtykkelse og makulaturvolumen i det behandlede øje i forhold til det ubehandlede øje samt en langsommere vækst af geografisk atrofi. Et læsecenters post-hoc-analyse bekræftede dog ikke de sidstnævnte resultater. Der foreligger kun få oplysninger om bivirkninger, og med opløsningen af selskabets sponsor, Stem Cells Inc, er det stadig uvist, om udviklingen af denne teknologi vil fortsætte.
Vigtigt nok har forskerne ikke påstået, at HuCNS-SC’erne rent faktisk differentierer til RPE eller fotoreceptorer, men i stedet kan de bremse GA indirekte gennem sekretion af cytokiner, der fremmer overlevelsen af modtagerens RPE.
Massachusetts Eye and Ear og Harvard Medical School har for nylig indledt et forsøg med transplantation af føtale retinale stamceller. I modsætning til de PSC-baserede forsøg og i lighed med forsøgene med føtale neurale stamceller fra hjernen/rygmarven differentieres cellerne ikke til modne celler såsom RPE eller fotoreceptorer; de injiceres snarere som forløberceller.15 Dette arbejde omfatter subretinal transplantation af føtale retinale progenitorceller i en undersøgelse sponsoreret af ReNeuron Group som led i et fase I/II-forsøg for avanceret retinitis pigmentosa. Der foreligger endnu ikke kliniske data og sikkerhedsdata. Virksomheden og undersøgelsens forskere håber at se, at de føtale retinale progenitorceller forbedrer synet ved direkte at differentiere sig til fotoreceptorer eller ved en indirekte effekt: sekretion af faktorer, der fremmer overlevelsen af værtsnethindens celler.
En anden virksomhed, jCyte, skal påbegynde de første transplantationer af føtale retinale progenitorceller ved intravitreale injektioner. Rationalet er, at de føtale retinale progenitorceller vil klumpe sig sammen i glaslegemet og udskille faktorer, der vil bremse retinitis pigmentosa i stedet for at vandre til nethinden og differentiere til modne nethindeceller.16
Det er vigtigt at bemærke, at rationalet i alle disse forsøg med transplantation af føtale stamceller/progenitornethindeceller ikke nødvendigvis er at erstatte døende RPE og fotoreceptorer med stamcelleafledte RPE og fotoreceptorer. I stedet vil enhver egentlig biologisk effekt sandsynligvis være indirekte, måske gennem sekretion af cytokiner for at fremme overlevelsen af modtagernes egne nethindeceller. Denne fremgangsmåde står i modsætning til PSC-baserede RPE-forsøg, hvor målet har været at erstatte de døende eller døde RPE med PSC-afledte RPE og genoprette synet.

“Voksne” stamceller/progenitorceller

Langt de mest almindelige forsøg med “stamceller” til behandling af nethindesygdomme stammer fra ofte heterogene cellepopulationer, der er kendt som “voksne” stamceller/progenitorceller – postnatale celler, der er isoleret fra det enkelte individ et stykke tid efter fødslen.
De celler fra navlevævet, der anvendes i Centocor Inc.’s forsøg, er f.eks. isoleret fra navlevæv, der findes umiddelbart efter fødslen. Andre celletyper som f.eks. fedtvæv isoleres typisk fra en voksen patient. Navlevæv, fedt, hvide blodlegemer2 og mange andre celletyper, der anvendes i disse forsøg, stammer i sidste ende fra knoglemarv.
Rationalet bag anvendelsen af celletransplantationer fra knoglemarv ved nethindesygdomme er ikke velforstået, men prækliniske modeller har antydet, at disse celler udskiller cytokiner, der kan bevare nethindecellerne ved at virke på selve cellerne og/eller ved at stabilisere nethindens kar.17 Det er vigtigt at huske på, at den traditionelle dyremodel for proliferativ vitreoretinopati (PVR) er at injicere knoglemarvsafledte celler (plasma) i glaslegemet.18 Derfor synes nogle af de bivirkninger, der er rapporteret i nogle af de forsøg, som vi gennemgår her, at være i overensstemmelse med de indgreb, der vides at producere PVR i dyremodeller.
Disse knoglemarvsafledte voksne stamme-/progenitorcelletyper genererer ikke nethindens væv. I modsætning til PSC-baserede forsøg, men i lighed med forsøg baseret på føtale stamceller/progenitorceller, vil den potentielle biologiske effekt fra forsøg med voksne stamceller/progenitorceller derfor skyldes frigivelse af cytokiner, der fremmer retinal celleoverlevelse, snarere end direkte erstatning af døende eller døde RPE eller fotoreceptorer.
Bone-Marrow-Derived Cells

Mere end 10 forsøg med knoglemarvsafledte celleterapier til nethindesygdomme er i øjeblikket opført på clinicaltrials.gov, men her vil vi kun gennemgå nogle af disse forsøg baseret på tilgængeligheden af offentliggjorte rapporter.
Investigatorer ved University of California, Davis, rapporterede om seks måneders data for seks øjne i et forsøg med intravitreal injektion af CD34+-fraktionen af autologe knoglemarvsafledte celler til retinal vaskulær okklusion, tør AMD eller retinitis pigmentosa.19 Der var ingen visuel fordel, ingen forbedring og ingen forværring af elektroretinogrammet (fuldfelt og multifokalt), og cellerne blev forbundet med hyperreflekterende makulære aflejringer på adaptiv optisk optisk kohærenstomografi hos én patient. Forfatterne rapporterede ingen negative lokale eller systemiske bivirkninger.19

Et andet forsøg, udført af MD Stem Cells, omfattede intravitreale, retrobulbære, sub-Tenons, subretinale og intraoptiske nerveinjektioner af autologe celler fra knoglemarvsaspirater til “glaukom, iskæmisk optisk neuropati, optisk atrofi, optikusneuritis og visse traumer”. Den såkaldte Stem Cells Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) er selv beskrevet som “den største oftalmologiske stamcelleundersøgelse, der til dato er registreret ved National Institutes of Health”. I en case report fra juni 2015 rapporterede SCOTS-forskerne om markante bilaterale synsforbedringer hos en kvinde med idiopatisk optikusneuritis, som modtog intravitreale injektioner af celler fra knoglemarv.20 Forfatterne rapporterede ingen bivirkninger hos denne patient ud over “tåreflåd og konjunktival ecchymose”.
Et par måneder senere rapporterede SCOTS investigators markante bilaterale forbedringer af synet hos en kvinde med recidiverende optikusneuritis, som fik vitrektomi med injektion af autologe knoglemarv-deriverede celler i synsnerven på højre øje og retrobulbære, sub-Tenons og intravitreale injektioner af det samme på venstre øje.21 I en case-rapport fra juni 2016 fra ikke-SCOTS-forskere beskrives deres fund og intervention hos en mand med en historie med Stargardts sygdom, som udviklede proliferativ vitreoretinopati med en tilbagevendende nethindeløsning efter behandling i SCOTS-forsøget.22
Patienten gennemgik oprindeligt en pars plana vitrektomi og subretinal injektion af autologe knoglemarvsafledte celler i højre øje på et andet sted. En måned senere gennemgik han en intravitreal injektion af lignende celler i venstre øje. Han udviklede en nethindeløsning og blev behandlet med et scleralspænde, kryopexi og ekstern drænage af subretinal væske på SCOTS-anlægget. Han blev henvist til et andet center for tilbagevendende nethindeløsning på grund af proliferativ vitreoretinopati (PVR) og gennemgik pars plana vitrektomi, pars plana lensektomi, membranskal, endolaser, væske-luftudskiftning og silikoneolieinjektion, hvorefter nethinden blev sat sammen igen, og synet blev forbedret til 20/300.22
En anden case report omhandlede en kvinde med retinitis pigmentosa, som udviklede PVR/tykkere epiretinal membran (ERM) efter intravitreal injektion af “autologe stamceller”. Efter vitrektomi og delvis afskalning af ERM viste histopatologisk analyse tilstedeværelsen af CD34+ celler, sandsynligvis fra celler fra knoglemarven.23
Umbilical-tissue-derived cells, som indeholder en blanding af mesenkymale stamceller, placenta-derived calls og dermale fibroblaster, er isoleret fra den neonatale navlestrenge. Janssen Biotech er ved at gennemføre et forsøg med et mikrokateter gennem sclera og choroid for at levere celler fra navlevæv til det subretinale rum i forbindelse med geografisk atrofi.24 Da disse navlevævsceller ikke danner nethindevæv, vil den teoretiske virkningsmåde være indirekte gennem sekretion af cytokiner, der kan bevare modtagerens nethindeceller. Der er endnu ikke blevet offentliggjort nogen formel rapport om dette forsøg.

Autologe fedtceller, der er indsamlet ved fedtsugning, er blevet foreslået som intravitreal celleterapi til behandling af tør AMD. Bioheart Inc. sponsorerede en undersøgelse med denne fremgangsmåde, men undersøgelsen er siden blevet suspenderet. Et lignende forsøg i Rusland omfatter i øjeblikket patienter med åbenvinklet glaukom; det vil indebære sub-Tenon-administration af celler fra fedtceller. Så vidt vi ved, er der ikke blevet offentliggjort nogen rapporter om resultaterne af dette eller andre forsøg med fedtcellebaserede celler.
Selv om der endnu ikke findes nogen FDA-godkendte stamcellebehandlinger til nethindesygdomme, så understøtter beviserne fra forsøg i den tidlige fase deres gennemførlighed. Der er dog stadig vigtige forbehold, herunder ualmindelige, men alvorlige bivirkninger som endophthalmitis, PVR og nethindeløsning.
Der findes til dato ingen niveau 1-beviser til støtte for, at disse behandlinger forbedrer synet, men det er vigtigt at huske på, at disse forsøg i den tidlige fase ikke har tilstrækkelig kapacitet til at påvise effekt. Der er behov for større, prospektive og kontrollerede forsøg for at afgøre, om statistisk signifikante, meningsfulde visuelle forbedringer er mulige med celleterapistrategier. Svarene på disse vigtige spørgsmål skulle snart nok komme. RS

1. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Embryonale stamcellelinjer afledt af humane blastocyster. Science. 1998;282;282:1145-1147.
2. Otani A, Dorrell MI, Kinder K, et al. Redning af retinal degeneration ved intravitrealt injiceret voksen knoglemarvsafledte lineage-negative hæmatopoietiske stamceller. J Clin Invest. 2004;114:765-774.
3. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Inducerede pluripotente stamcellelinjer afledt af menneskelige somatiske celler. Science. 2007;318;318:1917-1920.
4. Uchida N, Buck DW, He D, et al. Direkte isolering af stamceller fra det menneskelige centralnervesystem. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:14720-14725.
5. Yang P, Seiler MJ, Aramant RB, Whittemore SR. In vitro-isolering og ekspansion af menneskelige retinale progenitorceller. Exp Neurol. 2002;177:326-331.
6. Copelan EA. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation. N Engl J Med. 2006;354;354:1813-1826.
7. Brave M, Farrell A, Ching Lin S, et al. FDA review summary: Mozobil in combination with granulocyte colony-stimulating factor to mobilize hematopoietic stem cells to the peripheral blood for collection and subsequent autologous transplantation. Onkologi. 2010;78;78:282-288.
8. Blenkinsop TA, Corneo B, Temple S, Stern JH. Ophthalmologiske stamcelletransplantationsbehandlinger. Regen Med. 2012;7(6 Suppl):32-39.

9. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Humant embryonalt stamcelleafledt retinalt pigmentepithel hos patienter med aldersrelateret makuladegeneration og Stargardts makuladystrofi: Opfølgning af to åbne fase 1/2-undersøgelser. Lancet. 2015;385:509-516.
10. Song WK, Park KM, Kim HJ, et al. Behandling af makuladegeneration ved hjælp af embryonalt stamcelleafledt retinalt pigmentepithel: Foreløbige resultater hos asiatiske patienter. Stem Cell Reports. 2015;4:860-872.
11. Reardon S, Cyranoski D. Japan stamcelleforsøg vækker misundelse. Nature. 2014;51:287-288.
12. Scudellari M. How iPS cells changed the world. Nature. 2016;534:310-312.
13. Forskere planlægger forsøgstransplantationer af nethinder dyrket fra tredjepart. The Asahi Shimbun. June 7, 2016. Tilgængelig på: http://www.asahi.com/ajw/articles/AJ201606070063.html. Tilgået august. 2, 2017.
14. StemCells, Inc. rapporterer top line-resultater for sin fase I/II-undersøgelse i tør aldersrelateret makuladegeneration . Newark, CA: StemCells, Inc., Investor Relations; 26. juni 2015. http://investor.stemcellsinc.com/phoenix.zhtml?c=86230&p=RssLanding&cat=news&id=2062904. Besøgt den 2. august 2016.
15. Erklæring om det første kliniske forsøg på mennesker med arvelig nethindedegeneration (retinitis pigmentosa) . Boston, MA: Harvard Medical School Department of Ophthalmology. 20. marts 2016 http://eye.hms.harvard.edu/news/statement-regarding-first-human-clinical-trial-inherited-retinal-degeneration-retinitis. Tilgået den 2. august 2016.
16. Tidlige forsøgsresultater understøtter sikkerheden af cellebaseret behandling af retinitis pigmentosa . Newport Beach, CA: jCyte News; July 15, 2016 http://jcyte.com/early-trial-results-support-the-safety-of-cell-based-retinitis-pigmentosa-treatment/. Tilgået den 2. august 2016.
17. Otani A, Dorell MI, Kinder K, et al. Redning af retinal degeneration ved intravitrealt injicerede voksne knoglemarvsafledte lineage-negative hæmatopoietiske stamceller fra voksen knoglemarv . J Clin Invest. 2004;114:765-774.
18. Pinon RM, Pastor JC, Saornil MA, et al. Intravitreal og subretinal proliferation induceret af platelet-rich plasma-injektion hos kaniner. Curr Eye Res. 1992;11:1047-1055.
19. Park SS, Bauer G, Abedi M, et al. Intravitreal autolog CD34+-cellebehandling med autolog knoglemarvs-CD34+-celler til behandling af iskæmiske og degenerative nethindesygdomme: Foreløbige resultater af kliniske forsøg i fase 1. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:81-89.
20. Weiss JN, Levy S, Malkin A. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for nethindesygdomme og sygdomme i synsnerven: En foreløbig rapport. Neural Regen Res. 2015;10;10:982-988.
21. Weiss JN, Levy S, Benes SC. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: En case report om forbedring af recidiverende auto-immun optikusneuropati. Neural Regen Res. 2015;10;10:1507-1515.
22. Leung EH, Flynn HW, Jr., Albini TA, Medina CA. Afløsning af nethinden efter subretinal stamcelletransplantation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;47:600-601.
23. Kim JY, You YS, Kim SH, Kwon OW. Epiretinal membrandannelse efter intravitreal autolog stamcelleimplantation hos en retinitis pigmentosa-patient. Retin Cases Brief Rep. 2016. May 11, 2016
24. Ramsden CM, Powner MB, Carr AJF, Smart MJK, da Crus L, Coffey PF. Stamceller i retinal regeneration: Fortid, nutid og fremtid. Udvikling. 2013;140:2576-2585.